美国FDA力排众议声明“新指南”不会影响PSCK9抑制剂的审批

作者：吕顺

【新闻背景】据彭博社消息，美国FDA在评审安进、赛诺菲、辉瑞等公司的新一代心血管药物的新药申报时（NDA）不要求提供药物对心血管病发生风险甚至死亡的临床数据。据美国FDA药物评审和研究部副主任埃里克•科尔曼（Eric Colman）说，FDA在审批PCSK9抑制剂时还是参照过去标准，考察药物对降低胆固醇、血压以及炎症等指标，而不要求完成PCSK9抑制剂对心血管风险的完整实验结果。美国FDA的这个声明是在回应星期二出台的《2013 美国心脏协会血液胆固醇指南》时说的。这些公司的股票应声上扬。按照华盛顿分析公司分析师Ira Loss的话说，相当于赛跑马上要到终点了，不能这个时候才更改比赛规则。

【药源解析】美国心脏协会（AHA）和美国心脏病学院（ACC）是美国乃至世界心血管疾病临床治疗最权威的学术机构，定期根据最新临床统计为心血管疾病的治疗提供指导原则。AHA/ACC在2013年11月12日发布的《2013 ACC/AHA Blood Cholesterol Guideline》不再采用过去的以LDL值为分层诊断的切点，而是采用综合指标，评估患者心血管疾病发生的风险。新的指南反映了心血管疾病的专家不再仅仅观察生物标记物，而是更看重最终的治疗效果，也表明新药研发正在从血液指标向治疗疾病移动的大趋势。笔者据此判断，FDA会据此修改审批新的抗心血管病药物的评价标准，由此对PCSK9抑制剂类药物的开发蒙上阴影。

遗憾的是，如果按照该指导原则，真正临床上证明有益于降低心血管发病率的药物只有他汀类降血脂药物，主要品牌包括辉瑞的Lipitor、阿斯利康的Crestor、以及默克的Zocor等。一共超过19万人注册的临床实验证明强效他汀类药物能有效地降低心血管疾病发生的风险。而到目前为止，包括默克的上市降脂药Zetia、Vytorin以及新型的PCSK9抑制剂等非他汀类药物都还没有得到能降低心血管疾病发生风险的临床数据。

有趣的是，美国FDA就是牛，可以忽视专家的建议，上周四在回应周二出台的《2013美国心脏协会血液胆固醇指南》时表示，PCSK9抑制剂类实验性降胆固醇药物，可以基于其降低“坏”胆固醇以及包括和心血管风险相关的高血压、炎症等指标的能力而获得批准，不需要同时证明其降低心脏病发作和中风风险的临床数据。该声明缓解了业界此前的担忧，即FDA在批准PCSK9抑制剂类药物前，会要求更繁重的“预后（outcome）”研究。

前蛋白转化酶枯草杆菌酶9（proprotein convertase subtilisin kexin 9，简称PCSK9）是一种在肝脏合成的丝氨酸蛋白酶。PCSK9与位于肝细胞表面的“坏”胆固醇受体（LDLR）结合内化至细胞里，促进溶酶体中LDLR降解。肝脏LDLRs活性是血浆LDL浓度的主要决定因素。因此，PCSK9活性的升高直接导致LDLR数量减少以及血浆中LDL水平增高。而PCSK9获得功能性突变以及采用他汀类药物治疗都导致PCSK9水平增加，减少肝细胞中LDLRs数量。所以，PCSK9是整个制约界最炙手可热的新靶点之一，靶向PCSK9的特异性抗体与PCSK9结合，阻断它与LDLR的相互作用，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL）的水平。靶向PCSK9抗体不仅有益于降低他汀类药物不耐受患者，以及家族性或原发性高胆固醇血症患者的LDL水平，还能与他汀类药物的疗效叠加，被视为自Lipitor和Zocor等他汀类药物之后，在对抗心脏疾病中所取得的最大进步。

目前有包括赛诺菲、安进（Amgen）、辉瑞（Pfizer）、诺华（Novartis）和罗氏（Roche）在内的近十个主要制药公司已开发了各自的PCSK9抑制剂，处于不同阶段的临床或临床前研究。其中赛诺菲/Regeneron的alirocumab和安进的AMG145处于领先地位。Alirocumab的一项大型三期临床计划注册23000名患者，评价alirocumab主要和其它降胆固醇制剂联合用药的疗效和安全性。治疗终点不仅是降低血液LDL水平，也包括对心血管事件的影响。然而，到目前为止发表的关于这些单克隆抗体的早期疗效尽管令人印象非常深刻，但这些研究的周期较短，样本量小，最最主要的是缺少降低心血管事件发生率的影响。

诚然，如果按照《2013美国心脏协会血液胆固醇指南》的建议，美国FDA在评审这些PCSK9抑制剂的上市申报时需求心血管事件发生率的影响，这不仅大大增加了新药开发公司每个注册2万人的三期临床大约5亿美元的开发成本，更延缓多达几年的上市时间。这还是假定这些药物能在临床上有效地降低心血管疾病发生的风险。所以美国FDA周四的答复无疑为开发PCSK9抑制剂的公司吃了一个定心丸，股民也应声响应，Regeneron Pharmaceuticals Inc. (REGN)的股票上星期五上扬4.2%至每股288.83美元，安进股票上涨1.7%至115.41美元，辉瑞股票升高1%至每股32美元。

尽管FDA这次没有采纳专家的建议，笔者依然认为疗效作为一级临床终点是新药发展的必然趋势，对于那些重大且缺乏治疗手段的疾病，生物标记物作为临床终点只是一种临时的替代模式，预后实验才是长期使用和商业成功的考核标准。而且FDA也声称，正在密切监测默沙东广泛处方的非他汀类降胆固醇药物Zetia的一项预后研究。该预后试验将于2014年下半年得出能否降低心脏病发作和中风风险的临床数据。届时这个研究结果会对FDA在非他汀类降胆固醇药物的评审中起着至关重要的作用。FDA这次对PCSK9抑制剂放了一马在很大程度上是对制药公司和消费者利益的一种平衡，“在比赛结束时再更改规则”毕竟心有不忍吧！

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