1+1等于几？

2013年12月3日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

【新闻事件】：上周NEJM发表了一篇关于联合使用血管紧张素受体阻断剂氯沙坦和血管紧张素转化酶抑制剂赖诺普利治疗糖尿病肾病的临床实验。在2年多的实验中氯沙坦+赖诺普利和单独使用氯沙坦在一级疗效终点（晚期肾衰竭，死亡）无统计显著区别，但能显著增加高血钾症和急性肾损伤。根据这个结果，这个叫做VA NEPRON-D的实验被提前终止。

【药源解析】：糖尿病肾病是晚期肾衰竭的头号风险因素，血管紧张素受体阻断剂和血管紧张素转化酶抑制剂是临床上治疗糖尿病肾病的一线药物。二者都可以降低尿蛋白，减缓肾小球过滤率的退化。因为这两个药物作用于同一调控路径的不同关卡，所以同时使用这两个药物理论上应该起到比单独用药更好的疗效。事实上以前的临床实验的确证明联合用药确实可以更好地降低尿蛋白。不仅这两个药的组合，其它抑制这条通路的药物如肾素抑制剂和矿物类皮质激素受体阻断剂的联合使用也会进一步降低尿蛋白。但这个实验测的不是化验单上尿蛋白的改进，而是病人更关心的疾病本身变化。虽然二者联用进一步降低尿蛋白并可能有更好的疾病改善疗效，但这个正效应不足以和高血钾这个更大的副作用相抵，从而导致1+1等于0甚至是负数的情况。

当然这不是第一例血液指标的改进没有转化成疾病的改善，也不是第一例联合用药出现1+1<2的情况。降血脂药物除了他汀类并没有改善心血管事件的疗效，降糖药很多虽然能降低血糖却无降低心脏病并发症的证据，罗格列酮甚至增加心血管事件风险。降压药组合的几个大型临床实验如ONTARGET和ALTITUDE也都未显示降低心血管或肾病风险。

现在药监和支付部门正在从血液指标向疾病本身的改善转移，尤其是支付部门现在权力很大。新型降血脂药物PCSK9抑制剂因为其靶点在心血管中作用清楚，FDA愿意只根据LDL的改善上市这类药物，但领先的赛诺菲和辉瑞却都在做几万人的outcome实验，因为即使FDA批准支付部门也未必支付。新药的研发充满不确定性。任何药物都有正作用和副作用，所以药物的组合虽然可能产生更好的疗效，但也可能产生更大的副作用，这导致在新药领域1+1可以等于任何数。更重要的是很多在旧体系被认为是1的药物实际根本就不是1，所以出现1+1<2的事情也就不足为怪了。