FDA专家组将评审瘦素类似药物metreleptin用于治疗脂肪萎缩症

作者：路人丙

【新闻事件】：本周三FDA专家组将评审施贵宝旗下Amlyn的瘦素类似药物metreleptin用于治疗脂肪萎缩症。虽然在一个由美国国立卫生研究院(NIH)完成的关键临床实验中metreleptin在部分人群显示一定疗效，但是这个关键实验没有对照组，所以无法确定疗效是来自药物还是饮食或其它药物干扰。同时一些病人产生过敏反应，引起免疫失调，一个患者得了重度感染，3个患者患上淋巴癌。

【药源解析】：瘦素（leptin）于1994年由美国科学家Jeff Friedman发现，是一个分子量16000的蛋白激素（所以可能诱发免疫反应）。瘦素由脂肪组织分泌，在脂肪组织减少或负能量摄入时，瘦素分泌降低，在此环境下机体的主要反应是食欲增加。所以瘦素的基因也叫肥胖基因，因为当时认为瘦素的减少可导致肥胖。瘦素的发现引起制药界的极大兴趣，当时以为瘦素是和胰岛素功能同等重要的代谢激素。胰岛素是1922年发现的，两年以后就上市用于治疗糖尿病，在90年后的今天依然占据世界糖尿病药物市场的半壁江山（2012年全世界糖尿病药物销售50%以上来自胰岛素类产品），可以说是制药史上最成功的药物之一。1996年，即瘦素发现后两年，Amlyn就研制了metreleptin，想法是既然瘦素不足时食欲增加，注射过量的瘦素类似物（metreleptin）应该起相反的作用，即降低食欲，降低体重。但实践证明瘦素类似物几乎没有降低体重疗效。肥胖病人的问题不是瘦素太少，而是对瘦素失敏。事实上肥胖病人的血液瘦素浓度远高于正常人（可达4倍）。

在肥胖这个超大适应症失败后大部分药厂对瘦素失去了兴趣。现在metreleptin的适应症是个极罕见的脂肪萎缩症，全世界只有几千病人。由于这些病人脂肪组织萎缩，所以瘦素分泌也减少。另外在这种病患者脂肪可在肝脏，肌肉组织蓄积，导致严重胰岛素失敏和高血糖。最早NIH在2000年做了个小型无对照临床实验，发现metreleptin可以显著改善血糖和脂肪代谢，缓解肝肿大。由于这个实验结果十分显著，所以在以后的实验中使用安慰剂对照在伦理上就有了问题。既然metreleptin能显著改善病人代谢，用安慰剂等于剥夺了这组病人使用metreleptin的权利。这就是在关键临床实验中没有对照的原因。

然而没有对照的临床结果几乎无法给出任何可靠结论，尤其是这样小而且不均匀的临床实验。虽然治疗组看到的疗效专家认为不大可能是疾病自愈，但无法排除饮食和其它药物的干扰。加上只有部分病人应答较好，并有相当严重的副作用（metreleptin在以前的大型肥胖临床实验中也发生严重过敏反应，所以这个风险真实存在），虽然FDA给予该药物优先评审，但是难以想象FDA专家组会支持这个药物上市。以2000年那个小型临床实验结果断定metreleptin有效而未在后来的实验加入对照组令人匪夷所思。RCT之所以存在就是因为历史对照不总是正确，不知为什么NIH认为metreleptin可以作为特例。前一阵杜氏肌肉萎缩症药物drisapersen的失败已经证明即使是罕见病药物大型对照实验也是证明药物是否有效的金标准。

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