咸鱼翻身：浅谈Idelalisib以及其它CLL药物的成功开发

2013年12月11日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

吉利德科学公司的新药idelalisib最近有点火，今年9月在美国FDA申报上市，有望成为新型的口服、无化疗的多种慢性血癌的标准疗法。Idelalisib几乎永远不会成药，7年前安静地躺在ICOS制药公司的架子上无人过问。Idelalisib由总部位于西雅图的ICOS生物制药公司研发，最初是用于治疗哮喘，因为当时ICOS更热衷开发ED药Cialis，Idelalisib就被搁置到架上。

Idelalisib的咸鱼翻身归功于Roger Ulrich和Mike Gallatin两个人的失业，这两个人和Neil Giese一起创立了Calistoga制药公司并说服了Frazier Healthcare投资了第一笔2千6百万美元，从ICOS收购了idelalisib。短短的一年半以后，得到第一例积极的人体临床结果。3年以后在2011年2月22日，Calistoga被吉利德公司以3亿7千5百万的价格收购，这还不包括以后2亿2千5百万美元的销售分红。同时Roger Ulrich和Mike Gallatin也咸鱼翻身，走入超级大款行列。

Idelalisib的成功开发不是偶然的，曾任ICOS研发副总裁的Mike Gallatin就一直坚信抑制PI3K通路的抗癌作用。虽然前二十家风险投资公司未有被Gallatin的理论说服，但他成功地说服了第二十一个Frazier Healthcare投资公司。Idelalisib是不可逆的PI3K抑制剂，可选择性抑制PI3K通路p110-δ亚基的活性。事实上，在一个小型的含有54例已接受过多次治疗、70岁以上的CLL患者的早期临床实验中，该药显示的客观应答率为56%，无进展生存期为17个月。分析师估计idelalisib到2017年的销售额将达到9亿5千万美元。

和idelalisib相比，另一个抗血癌药物ibrutinib的命运要好得多，尽管前期进展缓慢，但至少从未被搁置。Ibrutinib是Celera Genomics公司的计算机辅助设计的产物，这些设计的Michael受体能和布鲁顿酶（Bruton）酪氨酸激酶（BTK）的ATP催化中心边上的半磺胺酸-481反应而抑制BTK的活性。2006年Pharmacyclics公司收购了Celera Genomics公司包括PCI-32765，后来命名为ibrutinib的小分子BTK项目。即使如此，开始Pharmacyclics对ibrutinib的开发并不顺利，直到发现对套细胞淋巴癌和慢性淋巴细胞白血病（CLL）的疗效才咸鱼翻身。今年11月13日，ibrutinib被美国FDA批准上市，用于治疗套细胞淋巴癌。CLL适应症也会在明天2月作出决定。一些分析师估计到2020年ibrutinib的年销售额将达到48亿美元。Pharmacyclics的股票也咸鱼翻身，在过去2年里上扬73倍，直接导致公司创始人之一首席执行官Robert W. Duggan成为亿万富翁。目前年轻Pharmacyclics的市值高达90亿美元。

在美国，慢性淋巴细胞白血病（CLL）在成人白血病患者中人数排第二，按照美国国家癌症研究院的估计，2014年将有15680名新的CLL患者。CLL患者的存活率从10年到几个月不等。以上两个CLL新药都有把CLL从死刑判决演变成一种可控制的慢性疾病的潜力。彭博社分析师认为CLL市场会在不久将来攀升到90亿美元。记得托尔斯泰名著《安娜•卡列尼娜》有句著名的开场白，“幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸。”制药领域最近几年见到太多的“各有各的不幸”，以上两例成功的新药开发终于是“相似的幸福家庭。”