解读美国FDA突破性疗法资格的评选以及进展

作者：吕顺

作为继快速通道、加速批准、优先审评以后美国FDA的又一个新药评审通道，“突破性疗法”资格（Breakthrough Therapy Designation）自实施以来受到各方面尤其是药厂的褒奖。截止2013年11月26日， 美国FDA共授予34个药物或适应症“突破性疗法”资格，其中的27个被药厂公开（见下表），这些突破性的药物涵盖小分子化药、抗体药、蛋白药、反义寡核苷酸等，遍及22个适应症。不得不说，在短短的一年里，FDA对“突破性疗法”资格的评审工作可圈可点。

已公开的“突破性药物”汇总

纵观上表FDA批准并公开的突破性药物，固然有象kalydeco（ivacaftor）、ibrutinib、Lambrolizumab、palbociclib等崭新机制的创新药，同时也包括me-too类的obinutuzumab、LDK378或几种实验药的组合。其中Vertex的Kalydeco获得美国FDA“突破性疗法资格”的第一张奖状。Kalydeco虽然只治疗囊肿性肺纤维化的4%人群，但机理清楚，是真正分子和生物意义上的单一疾病，代表基因学和个体化治疗的重大进展。罗氏/基因泰克的obinutuzumab（商品名：Gazyva）是FDA批准上市的第一个“突破性药物”，和苯丁酸氮芥联用治疗未接受其它药物治疗的慢性白血病患者。Gazyva是“重磅炸弹Rituxan”的me-too药，众所周知，尤其在抗肿瘤领域更难容忍简单的me-too药物。很多同一机理药物因为落后于首创药物尽管疗效和安全性良好，但因为已有标准疗法，不能首个上市而在开发后期被迫终止。尽管obinutuzumab的开发有点反潮流，但临床表明Gazyva和Rituxan的区别明显大于Rituxan和安尉剂的区别，至少在CLL领域Gazyva会成为新的标准疗法。“突破性药物”的名分很受制药业的欢迎，但是业界对其定义，尤其是评选标准依然比较模糊。而且从以上披露的“突破性药物”中也很难看出FDA在评审时的评选节点。但是有一点清除的是，至11月8日止，FDA的生物制品评价和研究中心（CBER）收到13份申报但拒了10个。而药品评价与研究中心（CDER）共收到106份“突破性疗法”资格申请，目前的成功率已经超过30%，这还不包括25个申请没有答复。

为明确包括“突破性疗法”等加速评审通道的定义，美国FDA在今年6月出台了“治疗严重疾病的化学及生物药加速申请指南”（Guidance for Industry Expedited Programs for Serious Conditions—Drugs and Biologics）详细解析新药加速申报的条件。其中“突破性药物”至少要满足以下两个条件：（1）适应症是严重或危及生命的疾病、（2）初步临床数据证明至少在一个临床终点上明显优于现有疗法。正因为第二个条件，以上获得“突破性疗法”资格的药物中有四分之三是抗癌药。另一个上榜较多的适应症包括感染疾病类（丙肝病毒感染）以及呼吸道感染（囊性纤维化）。而且有百分之六十二的上榜药物是治疗罕见病的。根据第二个条件，也就是“初步临床数据证明至少在一个临床终点上明显优于现有疗法”，上榜的“突破性药物”大部分应该处于早期临床（二期临床之前）。其实不然，上榜的名单中超过百分之六十已经完成或正在三期临床中。考虑到实行“突破性疗法”资格才刚刚一年，笔者预计将来越来越多的早期药物会成为“突破性药物”。

以上“指南”还明确了得到“突破性药物”资格能获得的优惠。和“快速通道”相比，获得“突破性药物”资格的药物开发能得到包括FDA高层官员在内的更加密切的指导，保障在最短时间内为患者提供新的治疗选择。美国FDA承诺从以下几个方面支持获得“突破性药物”资格的药物开发：
1. 保障厂家和评审人员在新药开发过程中自始至终的信息沟通。
2. 对生产厂家即时提供获得新药审批必须的临床或非临床评价数据的要求。
3. 确保临床设计科学合理、可行性高、效果好。减少潜在低疗效患者的招募人数。
4. 成立多功能项目团队，为药物评审提供从药理到生产的多方位咨询，提高审批效率。
5. 必要情况下指定FDA高级官员和最有经验的审评专家参与项目评审。

所以理论上讲，获得“突破性疗法”资格能明显加速新药的开发，但到底能缩短多少时间还要因“药”而异。比如crizotinib的开发时间本身就很短，虽然不是“突破性药物”，在短短的4年内就得以上市， 已经没有多少改良的空间。Pharmacyclics的ibrutinib的开发据说因为“突破性药物”资格而使临床开发的时间缩短了6-9个月。尤其重要的是，按照《FDA安全与创新法案》，“突破性药物”疗效的判定可以采用“替代”终点指标，而替代终点比临床终点指标的收集相对要容易。比如胆固醇水平和心脏病的发病率相关，但不能完全预测心脏病的发病率。因此采用降低胆固醇的水平未必是衡量预防心绞痛药物疗效的有效实验终点。当然按照法案，替代终点虽然可以作为应急指标用于上市审批，但在新药上市后必须进行IV期临床进一步验证药物的临床疗效和安全性。这样，既能保证患者在最短时间内得到最好的医疗手段，有不会明显降低上市药物的疗效和安全性门槛。除此之外，有人还把“突破性疗法”资格的评审比作选美，虽然它本身不会产生实质性的结果，但的确能提高药物的知名度，在备受责疑的当今制药业的添加了一些生机。

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