强效免疫细胞疗法CTL019的市场和挑战

2013年12月20日 | Filed under: 热门话题,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

自体细胞免疫疗法先通过采血提取患者体内的免疫细胞，再在实验室进行体外修饰活化，形成能精确地靶向肿瘤细胞的细胞毒T淋巴细胞（CTL），最后再把这些表面修饰过的免疫细胞回输患者体内，从而诱发患者产生大量对肿瘤细胞具备免疫杀伤作用的免疫细胞。自身细胞疗法的优缺点并存：因为通常分离并输回体内的是一种未分化、未成熟的细胞，其细胞表面的抗原表达水平较低，患者自身的免疫系统对这种未分化细胞的识别能力较弱，避免了象器官移植一样的免疫排斥反应等严重不良反应。但是该疗法本身的过程复杂，治疗成本高，而且任何失误都容易造成包括死亡等重大事故。

诺华公司的CTL019是一种强效免疫细胞疗法。医务人员通过采血从患者获得部分T细胞，然后在实验室把识别CD19的抗体偶联到这些T细胞表面，由此形成带有能攻击B细胞表面CD19的嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor，CAR）的免疫细胞。CTL019细胞在被输回患者体内能迅速增殖上千倍，并数月内在患者体内持续存在，可能有助于预防患者疾病的复发。

在早期临床实验中CTL019已经表现良好的疗效。急性淋巴细胞白血病（ALL）是一种最常见的儿童癌症。虽然经过几十年的努力、探索，目前ALL的治愈率能高达85%以上，但对一些顽固性、抵抗常规治疗的高危险性ALL还束手无策。根据上个月在美国血液病新奥尔良年会上的报道（CART-19实验），22例骨髓移植和所有标准疗法失败的ALL患者接受了CTL019免疫细胞疗法以后，其中的19位儿童表现完全缓解，占86%。首个接受治疗的儿童患者到目前为止，也就是在接受治疗后20个月以后依然健康，没有检测到血癌细胞的存在。此外，五个接受治疗的成人ALL患者也表现完全缓解。

在一个小型成人慢性淋巴细胞性白血病（CLL）患者的实验中，CTL019免疫疗法表现了47%（15名）的应答，其中有近一半（7名）是完全应答。该疗法的发明人之一，宾夕法尼亚大学的Carl June教授说，“CTL019免疫疗法是能治疗骨髓移植失败的唯一疗法”。今年3月25日的《新英格兰医学杂志》（NEJM）杂志还报道了采用CTL019免疫细胞疗法治疗两名患有侵袭性白血病儿童的积极临床结果。这两名患者一位是美国费城的7岁女童艾玛•怀特海德，她在4岁时被诊断患有白血病，尽管艾玛接受过两次化疗，但不久后复发，而且任何常规治疗手段都不再对她起作用。在艾玛生命垂危之际，她的父母和医生决定让女儿接受CTL019治疗。在接受了抗CD19的CTL019嵌合抗原受体T细胞治疗以后，病情获得了完全缓解。据说艾玛治疗后11个月还依然健康，没有发现癌症症状。而且和预期的一样，嵌合抗原受体T细胞的数量均增长至输入值的1000倍，并在骨髓中检测到这种细胞的存在。另一名患者是一个10岁的小女孩，在接受相同的治疗后病情也得到了完全缓解。遗憾的是这个小女孩两个月后再度复发，并且母细胞不再表达CD19。

尽管以上的临床实验都是小型的，病例很少。但大部分研究人员都相信CTL019疗法的临床效果。CTL019疗法最大的挑战可能还是其操作太复杂，如果有替代疗法，很难说服临床医生采用这个有较大安全隐患的治疗方式。CTL019的开发商诺华集团准备先从急性淋巴细胞白血病着手，而后再开发市场较大的慢性淋巴细胞白血病适应症。去年诺华用4千3百万美元收购了Dendreon公司在西雅图的免疫细胞治疗设施。如果顺利，诺华准备在2016年向FDA申报CTL019上市。然而，笔者预计CTL019的商业成功不会一帆风顺。首个细胞疗法—列腺癌疫苗Provenge将是CTL019前车之鉴。

Provenge（通用名：Sipuleucel-T）由Dendreon生物制药公司开发，在治疗程序上和CTL019疗法非常接近。Provenge的治疗分为三个步骤：第一采集患者血样，并萃取血液中的树突状细胞，其次，在Dendreon公司的特殊实验室里把分离的树突状细胞和含有前列腺酸性磷酸酶（PAP）抗原和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的融合蛋白（PA204）中培育48小时。第三，把激活的血液制品（APC8015）再输入患者体内。这些经过融合蛋白修饰过的细胞会“诱导”免疫系统靶向并杀死表达PAP的前列腺癌细胞。整个疗程需在一个月内三次重复上述步骤。两个双盲、随机的三期临床实验表明，Provenge疗法能显著延长转移性、激素抵抗型前列腺癌（CRPC）患者的中位生存期。Provenge在2010年4月29日被美国FDA批准用于临床。

虽然Provenge的临床效果和安全性受到FDA的肯定，而且也作为一线疗法被NCCN治疗指南采纳。但其治疗程序异常复杂，需要为每一位患者单独制备，相应地收费和成本都非常昂贵。而且和市场竞争者Taxotere相比，疗效还不够明显优越。所以尽管当年Provenge的预测销售峰值为10亿美元，但实际上其销售越来越难。今年第三季度销售额只有6千8百万美元，和上一年同期相比下降了13%，甚至低于预计的一半以上。11月12日，Dendreon公司为节约成本，裁减了15%的员工，并且把公司的西雅图生产设施卖给诺华，这样尽管把成本降至去年4亿美元的销售水平，但对将来的销售可能会雪上加霜。

所以除了大型的临床论证以外，诺华CTL019要想取得市场成功还有很长的路要走。首先必须拿到足够好的临床数据，使医生相信复杂的治疗程序和成本是值得的。其次，在技术上必须尽量改进其治疗难度，提供更好的操作和给药条件，明显降低可能因操作失误造成的危险。第三，改变目前作为抢救疗法的地位，临床上证明CTL019疗法能取代骨髓移植，成为ALL和CLL的一线疗法，甚至无需化疗就可以治愈白血病。总之，CTL019的前途是光明的，但道路是曲折的，是否能成为百亿美元的重磅炸弹还有待时间的考证。