从伟哥专利到期再谈me-too药研发

作者：吕顺

【新闻事件】12月23日，福布斯发表David J. Phillips文章，阐述伟哥专利即将到期将不利于全球男性勃起功能障碍（ED）市场。在今后的6年里，全球ED市场会每年以4.5%的速度萎缩，至2019年全球销售额的总和只有34亿美元。

【药源解析】
二十多年前，辉瑞的研究人员制备了当时代号为UK-92480的小分子化合物，目标治疗高血压、心绞痛等心血管疾病。后来的临床实验发现，UK-92480对心血管疾病的治疗效果并不甚佳，而其最早由护士观察到的一个愉悦的副作用却风靡一时。在发现伟哥的这种“副作用”后，辉瑞立刻调整了适应症开发方向，并在1998年标以商品名“伟哥”进入美国药店，用于治疗男性勃起功能障碍（ED）。伟哥在被正式批准上市的第一周，全美就开出了1.5万张处方，此后的一年里销售一直呈指数增长，第一年的销售额就超过10亿美元。伟哥的发现不仅是无心插柳柳成荫，摇身一变财滚滚的代表，同时也带来男性勃起功能障碍（ED）市场的红火一时，2012年市场总额达43亿美元。多个媒体甚至把发现伟哥评为无意中改变世界医药历史的三个范例之一。

在过去15年里，伟哥为辉瑞带来数百亿美元的收入。尽管在美国其用途（method-of-use）专利被判定有效，导致TEVA的仿制版在2019年10月之前无法进入美国市场。但随着去年专利在加拿大、亚洲和欧洲的到期，伟哥在美国以外的市场在今年前九个月下降了13%。按照福布斯的David J. Phillips分析，整个ED市场也将随之萎缩，其市场总额从现在至2019年会以每年4.5%的速度下滑。尤其是在2017年西力士专利到期，2018年艾力达专利到期以后，ED市场将风光不再。根据欧洲仿制药协会数据，在英国仿制版的伟哥从每片原研药的15.3美元降到1.53美元，只是原来的十分之一。

伟哥除了是“脱靶效应”、旧药新用等经典范例以外，对me-too药市场开发以及专利到期对整个市场的影响也极具代表性。

伟哥是环磷酸鸟苷(cGMP)特异性磷酸二酯酶5（PDE5）的可逆性抑制剂。当性刺激导致局部释放一氧化氮，PDE5的活性受到伟哥抑制，导致JJ海绵体内cGMP水平提高。 从而引起平滑肌松弛，血液流入JJ海绵体，因此有助于勃起。因为伟哥的发现是一个意外，所以伟哥作为ED用药并非完美，比如对其它磷酸二酯酶亚型的选择性不够高，而同时抑制这些蛋白的活性可能引起包括心血管（PDE3）、视网膜（PED6）等副作用。伟哥的成功以及PDE5机制的发现随即吸引了多个厂家参与ED市场的竞争，后来多个me-too药也获得批准上市。今天ED市场的前三名为别是辉瑞的伟哥（Viagra）、礼来的西力士（Cialis）和拜耳的艾力达（Levitra）。

西力士（Cialis）是强效、选择性的PDE5抑制剂。据称对PDE1、PDE2、PDE3、PDE4的选择性达近万倍，对参与光传导 PDE7的选择性也有700倍左右。更高的选择性不仅导致西力士和伟哥相比避免了脸红潮等副作用，其代谢的半衰期也比伟哥至少长四倍，因而导致其药效长达36小时。正因为此，当伟哥一直保持其原研药的领先地位，甚至到2012年的销售额高达20.5亿美元，依然占有47%的市场份额时，西力士也得以占有较大市场，去年销售额高达19亿美元。

和伟哥、西力士相比，市场排名第三的艾力达各方面指标毫不逊色，但其市场表现要远远落后。首先，艾力达的活性更高，和伟哥以及西力士相比药效最强，选择性最高。有临床数据表明，艾力达对部分伟哥无效的患者也显示疗效。而且艾力达也适用于糖尿病ED患者，有超过70%的此类患者服药后勃起得到明显改善。不仅如此，艾力达10分钟即可起效，大多数男士服用25分钟内起效。而且拜尔公司又推出了舌下速溶片剂Staxyn，但是艾力达的销售额并不尽人意，在2012年4.22亿美元。

虽然ED类的新药申报不需要提供和原研药头对头比较的优势，但和原研药明显的区分是me-too药提高市场份额的必要条件。鉴于作用机制相同，PED5抑制剂的研发战役主要展现在强效性、对其它PDE亚型的选择性、安全性和不同的药物动力学特征。以上伟哥、西力士和艾力达的成药特征和商业表现指出，尽管首创药物在未来的市场竞争中会占有越来越有利的位置，但以后依然会有，尤其是和原研药相比有区分的me-too药物上市并取得商业成功。只是一味模仿，显著晚于首创药物上市的无区分me-too药物在市场上会难以生存。而且和原研药的区分要针对适应症不同而异，比如西力士的关键区分是长效，这对于ED患者更受欢迎。因此尽管西力士迟5年上市，还获得几乎和原研药同等的市场份额。相反，尽管艾力达有更好的成药特征，比如说更适合那些糖尿病、高血压、血脂异常等患者，而且对于那些伟哥无效的患者也有一定作用，但这些优势都没有脱出PDE5抑制剂的范畴，比如都不能同时服用硝酸盐药物，以免增加威胁生命的低血压的风险。所以，艾力达还是陷入二线疗法的境地。再者缺乏和伟哥在大型临床实验中头对头的比较，艾力达的这些优势是否是安慰剂效应还有待考证。而且根据艾力达和伟哥在结构上的类似性，很难让人相信这些优势在临床上能被体现（伟哥、西力士和艾力达的化学结构如下）。

另外，me-too药研发的另一个缺陷是不能在本质上增加使用患者群的类型，其结果就是瓜分现有的市场，而不是象新的作用机制那样有可能扩大市场。当原研药专利过期时，再加上支付部门对药品价值不断提高的要求，导致整个市场慢慢萎缩。所以将来市场的领头羊依然还是首创新药，me-too药的研发要根据不同适应症确定和原研药的区分领域，当然很多时候是“撞大运”，象西力士一样完全不同的药效基团会有更多“撞大运”的机会。

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