药源展望2014

2014年1月5日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

FDA在2013年共批准27个新产品，其中24个为新药。虽然在数目上低于去年的39个，但在创新程度和市场价值上却有较大提高。全口服丙肝药物Sovaldi，SGLT抑制剂Invokana，富马酸二甲基的马甲Tecfidera，灰姑娘Imbruvica，超级美罗华Gazyva，以及ADC超级赫赛汀Kadcyla都几乎会成为峰值销售超过10亿美元的重磅药物。展望2014，制药工业的兵家必争之地会发生什么呢？

1. 丙肝

2014年丙肝药物将是最引人著目的领域，如同奥运会的百米决赛。由于美国自80年代后对血液制品管理的改善，丙肝发病率大大降低，所以丙肝市场主要由80年代以前的患者构成。由于丙肝可治愈，所以美国丙肝市场只会存在很短一段时间。在此压力下，各路诸侯使出浑身解术。Vertex和默克首先上市新型蛋白酶抑制剂，风光两年以后立刻被全口服药物组合Sovaldi赶出市场。2014年，Gilead，艾博维，施贵宝的全口服，无雷巴威林的新组合都有望上市。这些药物副作用小，使用方便，治愈率达到95%以上，涵盖所有亚型。几年之内，丙肝可能从主要市场基本消失，丙肝药物收入也会在这几年成为制药工业的重要组成部分。这是2014年最大看点。

2. 癌症

抗癌药物是制药工业的主战场，在研项目超过任何其它疾病。以PD-1，PD-L1为中心的免疫抗癌药明年将进入中盘厮杀。目前领先的施贵宝拥有最深厚的产品线，包括正在三期临床的Nivolumab，已经上市的Yervoy和若干早期产品。紧随其后的是默克的MK3475。这是默克最有希望的产品，所以默克会不遗余力地开发这个项目。当默克知道打哪并必须打好时，其执行力会令大家叹为观止，PD-l必有一场好戏。罗氏PD-L1抗体也已进入三期临床。再后面的阿斯列康不太会造成太大影响。

血癌如CLL是另一焦点。今年批准的Gazyva和Imbruvica已显示很好疗效。PI3K抑制剂Idelalisib由于效果太好提前终止了临床实验，BCL抑制剂ABT199由于杀死肿瘤细胞过于迅速导致癌细胞大量破裂发生所谓肿瘤溶解症候群。加上上面提到的PD-1，CLL的标准治疗在未来几年会有很大的变化，这对从事me-too买卖的企业，甚至一些潜力不明的首创药物都是极大的不确定性。现在的治疗手段肯定不如你产品上市时的标准疗法，所以你最好为自己的产品留出一定空间，否则即使产品上市你的研发投入也可能付之东流。

实体瘤的治疗相对更加困难。CDK和PARP抑制剂令人关注，三阴性乳腺癌的治疗有望取得一定进展。

3. 代谢疾病

明年阿斯列康的SGLT抑制剂Dapagliflozin应该在美国上市，但也由于价格问题最近刚从德国撤市。糖尿病是现在最大的疾病，但是这块大蛋糕主要被二甲双胍和胰岛素吞了。一个是白菜价的一线用药，一个是仍占糖尿病总销售半壁江山的最后防线。取代双胍作为一线药物需要大量长期的临床数据，新药很难做到。DPP4抑制剂过期以后，未来的糖尿病药物只有能延缓胰岛素的使用才能成为重磅药物，虽然世界上有数亿糖尿病人。

Orexigen的减肥药物Contrave会在2014年上市，这是最近第三个上市的减肥药。虽然肥胖和糖尿病一样泛滥，但肥胖的风险病人并未清楚意识到。目前的减肥药效果一般，都有一定副作用，所以销售不理想。任何新产品都需要15-20%的早期接受者使用才会大规模渗透到主流市场，有人预测2014下半年减肥药会通过拐点有较大增长。我们认为目前的减肥药疗效和安全性都不具备成为超级产品的条件。降低10-15%体重并无严重不良反应的减肥药才有可能真正征服肥胖市场，但由于整个工业在这个领域的投入不断萎缩，短期内不会有这样的药物出现。

4. 罕见病

罕见病现在处于割地运动的局面。多个原因造成罕见病骤然成为新药投资热门。一来重磅模式风险太大，迫使制药工业向罕见病倾斜，二来支付部门愿意为无任何疗法的罕见病支付高价，三来罕见病不太能容纳多个同类药物，所以大家都想第一个占领市场。罕见病最大的组成是各种小型癌症，根据上面的讨论2014年可以看到若干抗癌药展现其崭新疗效。肌肉相关的罕见病如杜氏肌肉萎缩症也会继续引人关注。

5. 其它

万众瞩目的PSCK9抑制剂今年有可能有一些新数据。默克的Vytorin也面临最后裁决，其outcome实验IMPROVEIT今年9月结束。Zedia（Vytorin的组分之一）是否有任何附加价值到时会大白天下。GSK的血脂药物Darapladib的第二个三期临床也会今年揭晓，该药的第一个三期临床未达到一级终点。另一个超大血脂药物默克的Anacetrapib今年最好别有什么消息，因为如果没有严重的安全信号后年才能结束，但REVRAL原来计划在结束前有3次中期分析。阿尔茨海默领域MK8931和礼来的Solanezumab将继续审问淀粉状蛋白假说，但除非有严重安全性问题，今年不会有结果。诺华的心衰药物Serelaxin有望成为20年来首个改善急性心衰预后的药物，但业界对其RELAX-AHF实验的所谓3个月死亡率的下降有些过度解读，因为这个指标不是该实验的一级或二级疗效终点，而是一个安全终点。

2013年的诸多潜在重磅药物令2014年充满希望，丙肝药物可能成为历史上增长最快的药物，而PD-1可能令癌症患者看到从未有过的希望。其它大型药物前景略逊一筹但仍然令制药人士、医生、和患者同心协力更积极地征服疾病的困扰。罕见病迎来了亲人解放军，大量资本进入这个领域，很多大制药集团也向这个方向倾斜。在裁员、高成本、市场萎缩的阴影下，我们也看到天边的万丈阳光。希望2014年能综合2012年的数量和2013年的质量，成为制药工业东山再起的转折点。