联合用药是短期内开发抗肿瘤新药的有效手段

作者：吕顺

【新闻事件】2014年1月9日，美国FDA通过加速审批通道批准了葛兰素史克公司的黑色素瘤药物达拉菲尼/曲美替尼组合，并同时批准了用于该联合用药的伴随诊断试剂盒，检测患者BRAF V600E或V600K突变。至少有一半新诊断的黑色素瘤患者通常含有这些突变中的一种。2014年1月8日，《新英格兰医学杂志》在线发表了一组临床实验，头对头比较了obinutuzumab/苯丁酸氮芥组合和加利妥昔单抗/苯丁酸氮芥组合，以及和慢性淋巴细胞白血病的标准化疗药苯丁酸氮芥相比对于治疗老年CLL患者的疗效和安全性。结果发现obinutuzumab/苯丁酸氮芥组合更有益于老龄、病情加重的CLL患者。

【药源解析】
达拉菲尼（dabrafenib，商品名：Tafinlar）和曲美替尼（trametinib，商品名：Mekinist）两者均由葛兰素史克公司开发，单药去年分别被批准治疗转移性或不能手术切除的黑色素瘤，与其伴随诊断试剂盒同时获得批准。这是美国FDA首次批准治疗黑色素瘤的两药组合配方。Dabrafenib主要抑制BRAF V600E，而trametinib是一种MEK抑制剂，针对V600E和V600K。美国FDA批准达拉菲尼/曲美替尼组合上市，主要依据一项随机，开放标签的II期临床试验，评价达拉菲尼/曲美替尼组合与达拉菲尼单药治疗进行比较。根据研究者评估，组合治疗总体应答率74％；高于单药的总应答率54％，无进展期的中位数分别为10.5个月和5.6个月。

Obinutuzumab（商品名：Gazyva）与美罗华均特异性地靶向B细胞表面的CD20蛋白，是罗氏/基因泰克的第二代，采用专有的GlycoMAb抗体修饰技术开发的首个糖基化II型抗CD20单克隆抗体。以前披露的三期临床数据表明，Gazyva/苯丁酸氮芥组合不仅疗效明显优于CLL的一线药物苯丁酸氮芥本身，也优于美罗华/苯丁酸氮芥组合。前者的无进展生存期比美罗华/苯丁酸氮芥组合延长了近一年的时间（26.7个月vs 15.2个月，p＜0.0001）。完全缓解率也从美罗华/苯丁酸氮芥组合的7%提高了三倍至21%。本站路人丙讨论过“Gazyva其实是个me-better”。不仅如此，《新英格兰医学杂志》在线发表的一项新的研究表明，对于未接受治疗过的，老龄白血病患者，Gazyva/苯丁酸氮芥组合治疗组患者的无进展生存期的中位数从苯丁酸氮芥单药的11.1个月提高到联合用药组的26.7个月，也明显高于美罗华/苯丁酸氮芥组合的16.3个月。和美罗华/苯丁酸氮芥相比完全缓解率也提高了三倍，也以前的结果一致。估计不愿的将来，Gazyva/苯丁酸氮芥组合将成为治疗CLL的金标准。

以上两个新闻事件是联合用药治疗癌症成功的又两个案例。实际上，联合用药，尤其是联合化疗是目前肿瘤治疗的广泛疗法。美国NCCN指导原则推荐的治疗模式中的绝大多数都是以联合用药为基础的。根据肿瘤细胞增殖的动力学原理，结合药物的靶点差异、毒性部位的不同以及药物的抗瘤谱等，抗肿瘤联合用药通常采用序贯疗法，也就是将两种或多种抗癌药分先后次序给药；或联合给药法，就是同时使用几种药物。总之，制定联合化疗方案，要从多方面、不同角度考虑，因人、因瘤而异，从实际情况出发，使用不同的方法，以取得最好的效果。目前有关于联合用药的评价，已有明确的评价指标如联合指数等。
笔者以前论述，“在一定程度上HCV研究领域是抗肿瘤研究的缩影。”但是癌症的分子机制更复杂，信号通路更多，短期内很难开发出革命性的抗肿瘤新疗法。治愈肿瘤最大的机会是联合用药，并在某一个节点将发生会象丙肝研究一样产生质的飞跃。笔者这里所述的联合用药是指象丙肝疗法一样的靶向性联合用药，比如以上讨论的达拉菲尼/曲美替尼联合用药，而不是通常意义上的化疗组合。分子靶向针对肿瘤异常的信号通路，通常具有高度选择性或特异性，而且耐受性较好因此提高了治疗指数。但是因为癌症高度复杂，其复杂程度甚至远远高于丙肝病毒的复制。即使后者，也要同时靶向两种或多种靶点，比如NS3/4A蛋白酶（boceprevir、telaprevir、simprevir、ABT-450等）、NS5A（ledipasvir、daclatasvir、ABT-267等）、或NS5B聚合酶（sofosbuvir、ABT-333）等，才能达到几乎治愈的良好疗效，形成丙肝领域的革命性的研究进展。今天分子靶向药物已经成为抗肿瘤新药研发的主体。已有数十种分子靶向药物被批准用于临床，治疗实体瘤或血液肿瘤，另有数百种处于不同阶段的临床实验中。根据丙肝研究的经验，一种通路多种靶点的组合，甚至多种通路多种靶点药物的组合有望成为抗肿瘤疗法的新标准。比如在美罗华组合发现之前，苯丁酸氮芥单药治疗是治疗CLL的一线疗法，而后又进化到了美罗华/苯丁酸氮芥组合，相信不久Gazyva/苯丁酸氮芥组合将成为治疗慢性淋巴细胞白血病的金标准。

尽管笔者相信靶向药物的联合用药是未来十年抗肿瘤开发的一个亮点，但技术上、商业上亦有多方面的挑战。首先，筛选联合用药的协同效应（synergistic effect）、相加（additive effect）甚至拮抗作用不仅代表肿瘤生物学的水平，很多情况下甚至有很多偶然性。虽然象免疫疗法和化疗、靶向治疗等联合用药已经被制药界广泛接受，但更多的联合模式仍然需要长期的探讨。其次，相对来讲联合用药的开发成本更高，成功的不确定性较大。因为联合用药的临床实验至少需要单药给药、联合用药等三个或更多的单臂治疗组，病例数因此也远远高于单药实验，开发成本相应地也显著增加。尽管在临床实验前已经做过很多体外和临床前动物实验的验证工作，但是这些实验是否能转化到临床还有很大的不确定性，两种药物的协同效应才有望明显提高疗效而不明显增加其毒副作用。第三，专利保护是对投资巨大医药开发的首要保障，但联合用药的保护范围有较大的局限性。这不仅包括用途的可专利性，也牵扯到潜在专利侵权和诉讼。所以，如果不是专利过期，联合用药的开发经常在同一个公司的药物之间发生。第四，联合用药上市后价格更高，商业的成功更取决于联合用药的疗效。

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