FDA专家组10比1支持默克抗血小板药物Vorapaxar

2014年1月16日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

【新闻事件】：今天FDA专家组以10票支持1票反对支持默克抗血小板药物Vorapaxar（商品名Zontivity）用于预防已有心梗病史患者的心血管疾病。有中风病史的病人禁用此药。在此之前，本周一FDA曾在其网站发文称这个产品应该上市。在今天得到专家组的首肯后，Vorapaxar在美国上市几成定局。Vorapaxar是凝血酶受体拮抗剂。

【药源解析】: Vorapaxar的开发历经近20年。去年听这个项目的负责人讲项目开始时他女儿刚出生，现在已经上高中了。Vorapaxar是根据一个复杂天然产物改造而成，所以构效关系的研究难度很大。该负责人说高超的合成能力是一个很大的竞争优势，因为这个先导物的化学复杂性令很多公司无法跟踪。

当然比化学复杂性更难的是临床复杂性。Vorapaxar有两个大型3期临床实验。一个叫TRACER的12000人临床实验（人群是急性心血管病，ACS）因为流血事件过多而提前终止。另一个叫TRA2P的临床实验一开始共招募25000人，包括有中风和心梗病史患者。实验进行一半时发现用药组出血事件增加。当时默克没有象对待TRACER一样终止整个实验，而是更改了实验。他们发现出血大多发生在有中风病史的人，所以把这些人从实验中剥离。最后有心梗病史的18000人完成实验，并显示一定疗效。这个结果是今天Vorapaxar获得专家组支持的唯一原因。这种中途改变实验设计一般很难得到FDA认同，但由于TRA2P入选病人很多，剩下的病人也多于很多三期临床人数，所以被FDA接受。当然代价是标签更加受限制，只适用有心梗病史的患者。

Vorapaxar是当年默克410亿美元购买仙灵宝雅的几个主要在研产品之一，这也可能是TRA2P没有被终止的原因，但这是否是个正确决定还有待观察。默克2011年已将开发Vorapaxar的17亿美元作为坏账处理。虽然Vorapaxar很有可能上市但由于标签的范围不大，又有出血风险，所以销售前景不被看好，专家预测峰值销售将在1-3亿美元之间。

最近上市的多个抗凝药均表现一般，和老药华法林、阿司匹林、波立维比无本质上的改进。疗效好的出血事件也多，治疗窗口没有显著提高。但这些药物都需上万人的三期临床检验，所以研发成本估计都得在20-30亿美元范围。虽然使用方便，但仅此一条难以说服支付部门支付高额药价。虽然中风、心梗是由凝血引起，但通过抗凝降低心血管事件似乎已遇到瓶颈。对于如此复杂的疾病（所以高失败率），又需要如此巨额开发费用，制药工业可能被迫放弃。