诺华急性心衰药物Serelaxin欧洲受阻，股票下跌1.5%

作者：路人丙

【新闻事件】：EMA专家组今天拒绝了诺华心衰药物Serelaxin的上市申请，称其关键三期临床RELAX-AHF实验未能显著改善24小时呼吸困难症状。虽然5天时呼吸困难有所改善但此时病人已经脱离危险，意义不大。另外EMA对诺华的数据分析也有疑义，称一些死亡病人的数据没有计入计算公式。Serelaxin只完成了这个叫做RELAX-AHF的三期临床，另一个三期临床RELAX-AHF2去年9月开始，估计明年才会结束。

【药源解析】：Serelaxin又称RLX30,是重组人体Relaxin。Relaxin早在1926年就已经被发现。后来发现这个激素在妇女怀孕期间能增加心脏和肾功能以为婴儿提供营养，所以有假说这个荷尔蒙有可能帮助心衰病人。Serelaxin在RELAX-AHF实验中能减轻病人的呼吸困难症状，这是本实验的一个一级终点。但另外一个一级终点Likert scale测量呼吸困难指标没有明显改进。6个月后使用Serelaxin的病人死亡率为7.3%而对照组为11.3%，意味着Serelaxin能减少37%的死亡率。诺华宣称这是人们首次观测到一个药物可以减少急性心衰的死亡率。这个数据也被业界人士过度乐观解读，我们在药源展望2014中提到此事。RELAX-AHF的二级终点即出院后2个月内的存活时间及再住院次数没有显著改善。RELAX-AHF共有1161位患者参与。

心衰是一个很复杂的疾病，其治疗和诊断有很大的主观性所以心衰的临床实验不好做。目前有不少治疗慢性心衰的药物，但过去20年急性心衰的治疗没有任何实质进展，Serelaxin因此获得FDA突破性新药称号。Serelaxin可能是第一个能显著改善呼吸困难又相对安全的药物，但这个改善程度（和对照组VAS AUC的差异为448mmxh)是否对病人有意义还有待研究。至于死亡率由于事件较少所以无法作为确凿证据，而且死亡率即非本实验的一级疗效终点也非二级疗效终点，而是个安全终点，所以不排除是偶然巧合。因为Serelaxin只使用了48小时，延长中长期（6个月）寿命也缺乏合理解释。以前也有类似假阳性实验报道但后来证明无效。另外所有已知降低心衰死亡率的药物都减少再住院次数而Serelaxin无此疗效，也令人怀疑6个月死亡率结果是否能重复。这个大型三期实验的疗效远小于小型的二期临床结果（分别缓解呼吸困境19%和53%）。

现在诺华准备向FDA和EMA同时申请有条件上市，等RELAX-AHF2结果出来如果显阳性则可正式上市。RELAX-AHF2把心脏病死亡率作为一级终点，如果这次再次降低死亡率则会令很多人相信Serelaxin的确有此功效，这也会成为Serelaxin的一个主要卖点。如果能上市，Serelaxin的峰值销售预计在16-60亿美元之间，其中70%将来自美国市场。

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