双药记：dacomitinib和afatinib

作者：路人丙

【新闻事件】：昨天辉瑞宣布其非小细胞肺癌药物dacomitinib在两个三期临床中失败。Dacomitinib是不可逆、非选择HER抑制剂（即同时抑制HER1，又称EGFR，HER2，HER3，HER4）。在一个叫做ARCHER 1009的实验中，dacomitinib作为2、3线用药没有显示比单靶点EGFR（即HER1）抑制剂特罗凯更有效延长无进展生存期。在另一个叫BR26的实验中，dacomitinib作为末线药物（病人对所有已知疗法无应答，已经没有其它选择）和安慰剂比没有延长总生存期。Dacomitinib本来就是较小产品，如果上市估计峰值销售在3-5亿美元。

【药源解析】: 说起dacomitinib不能不提到它的兄弟，BI的同类药物afatinib。任何药物化学家看到这两个药物的化学结构都会预测二者会有十分类似的疗效和安全性，事实上也可能的确如此。那为什么afatinib去年7月作为EGFR变异非小细胞肺癌的一线药物上市而dacomitinib却几乎不会上市呢？

非小细胞肺癌是非常复杂的一类（而不是一个）疾病，其中15-20%有EGFR变异。Afatinib针对就是这个较小但相对均匀并最有可能有应答的人群。这种断臂求生的手段虽然会限制药物的使用人数，但大大增加药物显示疗效的可能，因为EGFR抑制剂自然对EGFR过度猖狂的肿瘤更可能有效。反观dacomitinib，其临床实验只要求病人是非小细胞肺癌，对EGFR水平没有要求。另外dacomitinib的这两个实验针对的是更加难以治疗的末期病人，所以和已有药物甚至安慰剂的区别更难做到。残酷的现实是即使在今天，很多疾病仍然远远超出医学技术的能力范围。

在ARCHER 1009中，多靶点药物dacomitinib并没有显示和单靶点药物特罗凯有疗效上的区分。一种可能是这些病人可能已经非常晚期，无法通过药物挽救。还有一种可能即多靶点并不意味着高疗效。这一点也被很多复方并不比单方更有效的事实所佐证。现在的科技水平还远远做不到从生物学原理开始设计有效的药物。任何在临床发现真正有效的药物应该作为上帝的礼物而不是技术的成功而庆祝。

最后，dacomitinib还有一个叫做ARCHER 1050的实验正在进行中。这个实验比较dacomitinib和EGFR抑制剂易瑞沙作为有EGFR变异非小细胞肺癌的一线药物。根据afatinib的经验，dacomitinib很可能比易瑞沙更能延长无进展生存期（实验的一级终点），但无法延长总生存期（二级终点）。但在目前的支付环境下dacomitinib将很难蚕食afatinib的市场。虽然辉瑞并没有宣布停止ARCHER 1050，但这个实验已经没有什么商业价值。

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