Gilead固定剂量的Ledipasvir/Sofosbuvir复方片剂在美申报上市，治疗基因1型的成人丙型肝炎

2014年2月11日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻背景】吉利德科学公司（Gilead Science）2月10日宣布，其每日一次、全口服、固定剂量的Ledipasvir/Sofosbuvir复方片剂已经向美国FDA申报上市（NDA），治疗基因1型的成人丙型肝炎。该新一代的丙肝复方药每片含有90毫克的NS5A抑制剂ledipasvir（LDV）和400毫克的类核苷酸NS5B聚合酶抑制剂sofosbuvir（SOF），根据患者的治疗史或是否有肝硬化，每天配用一片连续8或12周，超过90%的基因1型丙肝患者治疗结束后达到了持久性病毒学应答（SVR）。持久性病毒学应答的定义是治疗结束24周后仍检测不到病毒基因。如果该Ledipasvir/Sofosbuvir复方片剂获得FDA批准，将成为世界第一个治疗基因1型成人丙型肝炎的全口服，不含干扰素和利巴韦林的治疗方案。

【药源解析】由Pharmasset公司研发,后被吉利德收购的sofosbuvir是一种口服的NS5B聚合酶抑制剂。Sofosbuvir是一个前药，在循环系统里释放靶向NS5B保守核苷酸结合袋的类核苷酸有效成分，并终止链聚合反应。2013年12月6日，美国FDA批准了sofosbuvir（商品名：Sovaldi）上市，与利巴韦林联用治疗基因2、3型或与利巴韦林加上聚乙二醇干扰素（PEG-IFN），治疗基因1、4、5、6型丙型肝炎病毒（HCV）感染。虽然sofosbuvir是首款治疗基因2型丙肝感染的全口服药物，但还要和利巴韦林联合使用，而且治疗占病人比例更多的基因1型患者（在美国占75%），还需要和聚乙二醇干扰素联合使用。

吉利德科学这次向FDA申报的sofosbuvir和HCV NS5A聚合酶抑制剂ledipasvir的联合疗法不再需要配用利巴韦林或干扰素，根据患者的治疗史或是否有肝硬化，连续8或12周治疗，超过90%的基因1型丙肝患者疗程结束后达到了持久性病毒学应答（SVR）。

吉利德科学公司做了三个Sofosbuvir和ledipasvir联合用药的三期临床，共招募超过两千位不同病史的丙肝患者。ION – 1实验注册有865位从未接受过治疗的丙肝患者，其中136例呈现肝硬化。每日配给固定剂量400毫克的sofosbuvir和90毫克的ledipasvir，经过12周的治疗有97.7%的病人治疗结束后达到了持久性病毒学应答（SVR12）。ION – 2实验招募了440位有效患者，其中88位有肝硬化并接受其它方案治疗但效果欠佳。治疗12周后有93.6%的患者达到持久性病毒学应答，而24周后达到持久性病毒学应答的患者比例达到99.1%。ION – 3实验针对没有接受过治疗也没有肝硬化的患者，采用上述组合治疗8周后，647例患者中的94%获得持久性病毒学应答。疗程延长至12周时持久性病毒学应答的患者比例上升到95.4%。

2013年美国FDA批准了27个新药，其中24个是NME，而sofosbuvir毫无置疑是最重要的一个。以上吉利德推出的全口服sofosbuvir/ledipasvir固定剂量的复方组合是新一代有效、安全地治疗基因1型丙肝患者的新疗法，是丙肝治疗的一个划时代、革命性的突破。因为不需要同时使用干扰素和利巴韦林，从而避免了多重包括感冒样症状的副作用。相信该复方组合在不久的将来成为基因1型丙肝患者的金标准。

抗丙型肝炎的研究是近几年制药工业的研究热点之一。目前，有近二十种的NS5B抑制剂处于不同阶段的临床实验中，与其它药物的各种复方组合的临床开发也如火如荼。除了sofosbuvir/ledipasvir组合以外，走在最前面的还有Enanta/艾伯维的ABT450/ABT333/ABT267三联组合和默克的MK-5172/MK-8742组合。这类全口服、无干扰素以及无利巴韦林的组合药物疗效更好，使用更方便，而且副作用远小于波西普韦或特拉普韦/干扰素/雷巴威林组合。是瓜分250亿美元抗丙肝市场的有生力量。尤其是Enanta/艾伯维的三联组合疗效和sofosbuvir/ledipasvir组合相仿，估计在2014年底或2015年初能在美上市，虽然sofosbuvir/ledipasvir走在前面，但后者届时也会争得一席之地。