表观基因学和抗癌药研发

作者：路人丙

鉴于癌症的致命性人类寻求抗癌药的历史可谓源远流长。早期的抗癌药主要是细胞毒。1942年，芥子气首次使白血病患者癌细胞数目下降，揭开了化学品治疗癌症的序幕。但这些早期药物选择性较差，对分裂较快的正常细胞损伤很大。近些年有了所谓的靶向药物，针对只在癌细胞过度表达的蛋白靶点，选择性有所提高。但由于这类所谓靶向药物靶点多为蛋白激酶，虽然癌细胞和正常细胞靶标酶的表达有很大区分，但抑制剂本身却经常有其它蛋白激酶的交叉活性，所以副作用也不小。加上长期治疗会导致靶标蛋白变异，疗效也不尽人意。最近的免疫疗法利用免疫系统对癌细胞的识别，而不是针对癌细胞本身的分裂和增长。这个策略显示了很大潜力，但究竟能在多大程度改进癌症治疗还有待观察。

另一个正在兴起的策略是针对所谓表观基因（epigenetics）。表观基因指调控基因表达的细胞内控制系统。人体内每个细胞的基因序列是一样的，但肝细胞和脂肪细胞却有完全不同的结构和功能，其原因是表观基因能根据细胞环境和分化阶段能表达不同基因。举个例子，基因好比一本字典，表观基因则是根据需要从字典中挑选不同的字来组成一篇文章。表观基因组通过抑制或激活特定基因（通常不是一个而是一组基因）来控制细胞的某些特征，比如细胞分裂和分化。如果抑制表观基因表达的蛋白则可以改变这个表观基因控制所有基因的表达。和传统的抑制单个蛋白或单个RNA不同，抑制表观基因可以同时调控多个蛋白的表达。这一点和细胞核受体激动剂有些类似。

细胞分裂是细胞的一个基本特征，尤其在生命早期，所以细胞分裂有一个复杂的生物系统控制。在癌细胞这个调控系统可能出了故障，很多癌细胞控制分裂的表观基因蛋白过度活跃，所以抑制这些控制细胞增长的表观基因蛋白成了一个合理的治疗策略。和细胞分裂有关的表观基因主要有组朊甲基化和乙酰化的调控蛋白，比较成熟的是HDAC抑制剂，已有几个产品上市。这个调控系统涉及若干其它蛋白，如甲基转移酶，去甲基酶，甲基识别蛋白等。制药工业现在正从多个方向围攻这个庞大的调控体系，在未来的5-10年会有很多概念验证的临床实验，我们对这个策略的价值不久会有比较清楚的了解。

由于表观基因是细胞对环境适应的一个机制，所以其功能受环境影响较大，而且表观基因标记如DNA和组朊甲基化随环境变化是可逆的。这和相对稳定的基因组有很大不同，因为基因变异基本不可逆。这对靶点的选择造成很大障碍，不同肿瘤细胞、不同阶段、治疗历史等因素会直接影响表观基因组的表达。甚至和癌症无关的其它环境压力也会影响表观基因组，这使找到真正控制癌细胞分裂的表观基因十分困难。即使找到抑制这个调控系统的药物，如何在临床上使用也将错综复杂。癌症的复杂程度远远超出40几年前尼克松总统宣布对癌症宣战时的想象，但最近的靶向疗法和免疫疗法似乎让人们看到胜利的曙光。希望表观基因组能添砖加瓦，使癌症早日成为一个可以控制的慢性疾病。

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