罗氏onartuzumab治疗非小细胞肺癌的一个III期临床被叫停

2014年3月4日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻背景】2014年3月3日，一个独立数据监测委员会因缺乏统计学意义的临床疗效，建议罗氏停止其onartuzumab治疗非小细胞肺癌的一个III期临床（METLung实验）。该实验是一项随机、双盲的晚期临床实验，招募了499位既往已接受治疗（2线或3线）的MET阳性、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，头对头比较onartuzumab联合厄罗替尼（商品名：特罗凯）相对于厄罗替尼单独用药治疗这类非小细胞肺癌疗效和安全性。

【药源解析】非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占肺癌总数的85%。大多数非小细胞肺癌患者就诊时已经是晚期，癌细胞已经转移到其它器官或组织，导致手术治疗效果欠佳，化疗、分子靶向治疗以及免疫生物治疗是治疗这类患者的常规疗法。其中最常用的靶向EGFR的疗法有吉非替尼、厄罗替尼、阿法替尼等，对于概率仅有4%左右的ALK阳性的非小细胞肺癌患者，2012以后版的NCCN指南开始推荐ALK 和c-MET的双重抑制剂克唑替尼作为一线疗法。

Onartuzumab由罗氏基因泰克开发，是一种单价（monovalent）单臂（one-armed）的单克隆抗体。能特异性地靶向一种表达于上皮细胞和内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶MET。MET是MET/HGF信号通路的关键节点，当肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）和MET结合，导致MET蛋白二聚化，随即触发信号级联反应，导致细胞生长、分裂、扩散到身体的其他部位。MET/HGF信号通路的激活，已被提议为肿瘤生长和转移的一种机制。而且表皮生长因子受体（EGFR）基因突变或MET的扩增亦可导致肿瘤对吉非替尼和厄洛替尼等络氨酸激酶抑制剂产生耐药性.。所以理论上讲，双重靶向EGFR和MET抑制剂有望产生临床疗效的协同效应。

笔者最近指出，联合用药是“社会主义初期阶段”开发抗肿瘤新药的有效手段。METLung实验的失利说明，联合用药的设计远比原先想象的要复杂得多。联合用药的协同效应（synergistic effect）、相加（additive effect）甚至拮抗作用不仅和对肿瘤分子生物学的认识水平有关，很多情况下也有很多偶然性。真正意义上的成功还需要长期摸索。当然，罗氏并没有因为METLung实验的失利而停止对onartuzumab的开发。其它多个三期和早期临床用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、肝癌包括和VEGF抑制剂贝达单抗联合用药等临床实验还在继续。这些实验还从肿瘤的分子亚型进一步细分，比如METLung实验采用了罗氏旗下Ventana医疗系统公司开发的伴侣诊断免疫组化（IHC）试剂盒。METLung实验的详细临床数据将提交至即将举行的医学会议。但是，Wobum和Daiichi Sankyo也曾用采用类似的联合用药，评价其MET抑制剂tivantinib治疗非小细胞肺癌同样失利，给这个研究领域的前途更增添了很多阴影。