FDA要求PSCK9抑制剂厂家关注其认知功能障碍副作用

2014年3月15日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

【新闻事件】：炙手可热的PSCK9抑制剂研发在高速、顺利进展几年后首次遭遇路障。FDA要求所有降低LDL药物，包括PSCK9抑制剂，厂家关注这些药物的认知功能障碍副作用。主要竞争者赛诺菲、安进、辉瑞、再生元等厂家均收到FDA的通知。虽然现在药厂还不知FDA为何要求关注这个具体的副作用，但这是PCSK9开发历史上遇到的第一个真正挑战。上周股票收盘时上述公司股票都有显著下滑，损失几十亿美元市值。

【药源解析】: PSCK9抑制剂可能是现在制药工业仅次于PD-1抗体的最热门在研项目。和PD-l不同的是，PSCK9从最开始就被大家寄予高度期待因为这个靶点可以说是制药工业的梦之靶点。LDL是整个制药界最可靠的血液指标，控制LDL也是病人和医生最为接受的预防心血管事件的手段。因此他汀成为整个行业最大的产品家族之一，但很多人对他汀不耐受或无法仅通过他汀有效控制LDL。PSCK9过度表达人群LDL水平高、心血管发病率高，而PCSK9缺失的人群LDL水平极低、心血管发病率1也低，并且没有其它病症。这些基因学研究表明PSCK9是LDL和心脏病的风险因素，而抑制PCSK9可以安全、有效地降低LDL和心脏病发病率。在outcome几乎是上市必要条件的今天，FDA宣布可以仅根据降低LDL临床数据批准PCSK9抑制剂上市，为制药公司节省大量时间和资本。这种高质量靶点是所有公司梦寐以求的项目，所以竞争也相当激烈。到目前几乎所有公布的3期床数据（大概有10个左右）都是积极的，所以专家估计这类产品很快会上市并成为几十亿美元的大产品。

这次FDA的这个要求可能和他汀的临床观察有关，可能不关PCSK9抑制剂什么事。赛诺菲和安进都宣称没有在上万人的临床实验中观察到这个副作用。但是很多投资者担心这可能改变FDA原来只根据降低LDL水平批准PCSK9抑制剂上市的立场，而要求厂家做outcome实验。虽然几乎所有主要竞争者已经开始了这样的实验，但这个要求可能会延迟上市时间。如果真的观测到认知功能下降则可能令PCSK9抑制剂失去上市机会，那市值的损失就不是几十亿美元的问题了。PCSK9是赛诺菲、安进、辉瑞、再生元的支柱产品。

当然这个副作用很可能不存在（PCSK9基因缺失的人群并没有和认知功能障碍有关联），但说明即使象PCSK9这样近乎完美的靶点其开发过程也不是一帆风顺的。仅辉瑞和赛诺菲的三期临床就有四万人之多，整个制药工业在这个项目的投入恐怕超过20亿美元。即使这样安全的项目也可能抛锚，新药研发的高风险可见一斑。