Farnesoid X 受体激动剂obeticholic acid (OCA) 在原发性胆汁性肝硬化(PBC)三期临床显示较好疗效，有望上市

2014年3月18日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

【新闻事件】：在一个叫做POISE的原发性胆汁性肝硬化(PBC)的三期临床实验中，美国生物制药公司Intercept Pharmaceuticals (ICPT) 的细胞核受体farnesoid X 受体激动剂obeticholic acid (OCA)显示较好疗效。5mg和5mg开始增加剂量到10mg的两组病和安慰剂对照组比较达到一级终点（血浆碱膦酸酶下降和胆红素正常化）和多个二级终点。对照组有10%病人达到一级终点，而用药组达到一级终点人数高达47%。该产品有望在欧美市场上市，峰值销售预计在40-90亿美元之间。有趣的是由于上周五OCA在另一个脂肪肝的临床实验中发现了心脏副作用，ICPT的股票反而下滑12%。

【药源解析】:PBC是个相对罕见的自身免疫疾病，主要市场大约有三万病人，所以如果仅有这个适应症OCA是卖不到90亿美元的。OCA最大的潜力在于脂肪肝和其它代谢疾病。今年一月OCA在一个二期临床中显示脂肪肝疗效，其股票一天飙升300%，增加40亿美元市值，一时间成为生物制药的神话股。

在PBC人群的这个POISE实验中，OCA只有轻微的皮肤瘙痒副作用。HDL和甘油酯均略有下降，LDL无变化。而在今年一月的脂肪肝人群OCA升高LDL水平。LDL是和心脏病关联紧密的血脂，所以心血管事件是投资者关注的一个重要指标。上周五，ICPT公布在这个脂肪肝实验中病人用药60周后有10起严重心血管事件。虽然对照组和用药组都有，但不良反应在用药组更多。据说二者差别未达到统计性显著区分，但足以令投资者胆战心寒，当天股票下跌16%。参加这个实验的病人一半患有糖尿病，所以发生心血管事件意料之中。

OCA是细胞核受体farnesoid X受体激动剂，动物数据表明激活这个受体可以增加胰岛素敏感度，降低体重，所以这个产品除脂肪肝外还有可能更广泛地用于减肥、糖尿病等代谢综合症。如果这些适应症能有一半上市，OCA的确是有可能成为超级重磅药物的。但是这些适应症病人的疾病背景也非常复杂，开发起来十分困难。以PBC这个较为罕见的适应症先进入市场是个明智之举，但FDA会要求ICPT做上市后的outcome临床实验证明血液指标的变化的确可以降低肝硬化和死亡率。至于脂肪肝和其它常见代谢疾病我估计ICPT会找到实力更强的大药厂作为合作伙伴共同开发。