有机合成路何方？

2014年4月2日 | Filed under: 热门话题,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：刘杰

自从尿素被合成以来，有机合成（organic synthesis）从“经验性猜想”到“科学与艺术的结合”，至今已经取得了很大的发展，涌现出了一批杰出的有机化学家，如Robinson、Woodward、Corey、Nicolaou等。由于有机合成方法的限制，所合成的化合物都被打上了时代了烙印，代表一个时代有机合成的水平。可是近来，随着合成生物学（synthetic biology）的发展，越来越多的人对有机合成嗤之以鼻。最近，分属两个阵营的大牛（Keasling VS Baran）在Nature上展开辩论，引发人们进一步思考有机合成的发展前景。有机合成历来分为两个方面：有机合成方法学和天然产物全合成。多数课题组以天然产物合成为导向，发展新型方法学，力求“优雅地”合成复杂产物，换言之就是注重合成的效率和选择性。

不可否认有机合成在我们的日常生活中起到了至关重要的作用，深入到我们生活的方方面面，甚至还有“合成生命”一说。但在这繁华背后，也有一些化学家担忧有机合成的明天，他们认为有机合成这一学科的架构已经趋于完善，难有大的突破和发展。此外随着“合成生物学”热，业界中相当一部分人认为有机合成在合成复杂结构的天然产物时效率远不及生物体。合成生物学家的理念是让受控生物为我合成各种化学用品，而原料或许仅仅是葡糖糖等价廉物质。相比之下有机合成不能从统一的原料开始构建化合物，而且步骤较长、产率低下、难工业化、频繁保护/脱保护基团、手性问题。

可尽管如此，有机合成仍然是获得天然产物的主力军。合成生物学利用生物体来生产化合物的前提是对改造生物体的各种途径（叫生活习惯或者更加形象）了解清楚，另外“合成什么”（改造哪段基因）是他要考虑的又一个关键问题。单从进化角度来看，生物体并没有义务来专门化成生产某种化合物的机器。所以往往这些改造后的生物大多是存在“逆反心理”的，这样的生产效率堪忧。

之前提到的有机合成的种种问题，正好反驳了一些学者对于有机合成的“担忧”。不管什么学科总是在不断地发现问题，解决问题，而且永远也不可能真正意义上的完善。上述的这些问题对有机合成化学家来说既是机遇，亦是挑战！有机合成中的手性问题在不对称催化的帮助下得以解决，该成果荣获2010年诺贝尔化学奖。这便是对有机合成化学家最大的鼓舞，有机合成远没有达到理想化的程度，仍需我辈刻苦钻研！

在我看来，有机合成的发展方向可以概括为两点：形式上趋于简洁；内涵上趋于功用。前者主要是对方法学的总结，选择性（Selectivity）和效率（Efficiency）是我们追求的目标。随着方法学的发展，工业实用性也将被纳入目标之中。后者是对有机合成的展望，在与现实的博弈中，学术界不能再将科研成果束之高阁，自我赏玩。合成功能性分子成为现在以及未来有机合成化学家的使命。功能性分子可简单分为高分子（新型材料）和小分子（药物）。合成的小分子库在药物发现方面起到了至关重要的作用，有机合成化学家以其犀利的目光选择天然产物骨架结构来高效合成，随后衍生化。取诸自然，师法自然一直是发现新药的重要途径。另一方面小分子库在研究生命系统上也扮演重要角色——化学生物学。虽然在化学生物学领域有机合成往往只是工具，但工欲善其事，必先利其器，如果有机合成能力跟不上，生物学家手再巧也难为无米之炊！

综上可以看出，有机合成仍然是一门具有极大发展前景的学科。最近Baran在Science上发表一全合成佳作，兼顾到了以上提及的“简洁”、“功用”二词。读之有感，遂作此文。