辉瑞CDK4/6抑制剂palbociclib错过关键生存率临床终点

2014年4月7日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

【新闻事件】：正在美国圣地亚哥举行的美国癌症协会年会（AACR）上传来消息，辉瑞CDK4/6抑制剂palbociclib和来曲唑（letrozole）联合用药虽然在一个165人的二期临床实验中显著延长了无进展生存期（复方组20.2个月，来曲唑对照10。2个月）,但没有改进总生存期（复方组37.5个月，来曲唑对照33.3个月未达到统计显著区分）。虽然这个实验较小，到目前为止死亡人数不多（61人），所以有可能即使palbociclib的确有效但疗效尚未显示，但是错过生存率终点不是什么好事。专家估计明天辉瑞股票会因此下跌1美元/股。

【药源解析】: Palbociclib是辉瑞最为关键的在研产品之一，由于它对无进展生存期的显著延长而获得FDA突破性药物地位，这为palbociclib的快速上市扫除了非技术障碍。很多专家对这个产品抑制肿瘤生长的疗效十分看好，甚至已经开始和革命性药物赫赛汀比较。华尔街时报甚至预测palbociclib会成为年销售达到100亿美元的超级产品。但是抑制肿瘤生长并非病人的愿望，抗肿瘤药物必须能延长病人寿命或改善生活质量。如果辉瑞希望仅通过这个二期临床结果申请上市，延长总生存期几乎是必要条件。现在palbociclib似乎错过了总生存期这个终点，FDA极有可能要求辉瑞等到正在进行的一个更大的临床实验结果出来之后再申请上市。ISI的首席分析家Mark Schoenebaum调查100个职业投资者只有15%认为这个二期数据可以用来申请上市。当然如果这个大型三期临床的中期分析结果能重复二期临床的无进展生存期结果，FDA在没有生存率数据批准palbociclib上市是有可能的。

无进展生存期可以算作生存期的一个代替终点，但这二者之间的关联并不紧密。记得阿斯列康的抗癌部门负责人曾说二者没什么关联。2010年曾发生一起非常轰动的事情。2007年FDA根据基因泰克的抗癌药贝伐单抗的无进展生存期数据有条件批准该产品用于三阴性乳腺癌的治疗。结果后来的两个大型三期临床实验不仅没有显示任何生存疗效，无进展生存期的效果也远小于第一个临床。FDA被迫取消贝伐单抗的三阴性乳腺癌适应症，结果遭到很多癌症患者的激烈抗议。鉴于这个经历，我认为FDA至少要等另一个显著的无进展生存期或总生存数据才可能批准palbociclib。

Palbociclib是2000年被辉瑞收购的Park-Davis公司所发现，早在2002年就已经批准临床开发。结果Park-Davis被辉瑞收购之后不断重组，直至2007年由于胆固醇转移酶torcetrapib的惨败后被彻底关闭，导致palbociclib的开发被反复延迟，直到最近才得以重见天日。作为当事人之一的前辉瑞研发总监Lammatina博士反思大规模合并对药厂的研发十分不利。

诺华的同类产品LEE011正在三期临床中，将是这块市场的有力争夺者。礼来也有一同类产品LY2835219，但尚在一期临床，估计短时间内不会有太大影响。