Puma生物制药的neratinib治疗HER2阳性乳腺癌疗效优于赫赛汀

2014年4月9日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻背景】4月7日，Puma生物制药公司在圣地亚哥举行的美国癌症协会年会（AACR）上报道，其抗癌药neratinib（来那替尼，也称PB272）在一个中期临床实验（I-SPY 2）中作为新辅助疗法（neoadjuvant therapy）用于治疗HER2阳性，具有高复发风险的乳腺癌患者疗效优于赫赛汀（Herceptin）。该实验招募了193例II期或更晚阶段的乳腺癌患者，主要终点是手术时乳房和淋巴结中的病理学完全缓解（pathologic complete response，pCR）。病理学完全缓解（pCR）意味着乳房或淋巴结中没有肿瘤存在的迹象。结果发现，neratinib/化疗联合用药组有39%的患者获得了病理学完全缓解（pCR），而罗氏的赫赛汀联合用药组的病理性完全缓解率为23%。在基因检测表明复发高风险的乳腺癌亚组患者中，neratinib与标准护理的29%相比，取得了更高的病理学完全缓解率（45%）。

【药源解析】新辅助治疗是指在手术治疗前的治疗措施，主要包括化疗、放疗以及分子靶向疗法。新辅助治疗有多重优势，其中包括缩小原发病灶及转移的淋巴结，甚至为无手术条件的患者提供手术的可能，提高根治性手术的切除率。除此之外，新辅助治疗能使手术时肿瘤细胞活力降低，不易播散入血，减少手术中转移，术后并发症的发生。而且还能及早预防肿瘤的远处转移，提高长期生存率。新辅助治疗现在是局部晚期乳腺期病人的常规疗法。

Neratinib由惠氏/辉瑞研发，在2011年被专营临床开发的Puma生物制药公司收购。Neratinib是一种口服、不可逆的受体酪氨酸激酶抑制剂。如下图所示，Neratinib和葛兰素史克的拉帕替尼（lapatinib）的化学结构类似，都是表皮生长因子受体（EGFR）和人类表皮生长因子受体-2（HER2）的双重抑制剂。拉帕替尼（商品名：Tykerb/Tyverb）在2007年3月被美国FDA批准上市，用于联合卡培他滨治疗HER2过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗的晚期或转移性乳腺癌。Neratinib和拉帕替尼在化学结构上的主要区别在于其左首含有一个Michael受体，能和EGFR的Cys-797氨基酸残基加成形成共价键。这样，Neratinib是不可逆的，而拉帕替尼是可逆的受体酪氨酸激酶抑制剂。

和neratinib类似的不可逆EGFR抑制剂还有afatinib（阿法替尼）和dacomitinib。这两个受体酪氨酸激酶抑制剂结构上都和neratinib想象，尤其是两者之间更相似。阿法替尼由勃林格殷格翰制药公司开发，在2013年7月12日被美国FDA批准上市，用于一线治疗转移性的，其表皮生长因子受体第19外显子缺失或第21外显子（L858R）替代突变的非小细胞肺癌。临床研究证实，阿法替尼能够克服一代络氨酸激酶抑制剂类药物治疗的获得性耐药，对包括厄洛替尼或吉非替尼等表现耐药的患者也显示明显疗效。相反，dacomitinib尽管结构上和阿法替尼非常相似，但今年早期辉瑞宣布其两个非小细胞肺癌三期临床失败。在第一个ARCHER 1009实验中，dacomitinib作为2、3线用药没有显示比单靶点EGFR抑制剂特罗凯更有效地延长无进展生存期。在第二个BR26研究中，dacomitinib作为末线药物和安慰剂比没有延长总生存期。

以上的反差除了说明临床开发的复杂程度以外，患者群的挑选也极为重要。Dacomitinib的这两个三期临床只要求病人是非小细胞肺癌，对EGFR水平没有要求。而阿法替尼针对其中15-20%有EGFR变异的病例。这样尽管患者数急剧减少，但对药物应答的可能性相应地提高。