葛兰素史克albiglutide（Tanzeum）成为第三个获得美国FDA批准上市的GLP-1受体激动剂

作者：吕顺

【新闻背景】4月15日，美国FDA批准了英国葛兰素史克公司的albiglutide注射液（阿必鲁肽，商品名：Tanzeum）上市，用于单用或与胰岛素、二甲双胍、格列美脲、吡格列酮联用，治疗II型糖尿病成人患者。在有二千多名II型糖尿病患者参与的8项晚期临床实验中，albiglutide单药治疗或联用其它糖尿病药物可改善患者的血红蛋白A1c水平。Tanzeum的标签中有警示语，提示同一类药物在啮齿类动物的研究中观察到甲状腺肿瘤。然而，并不清楚Tanzeum是否会引起甲状腺C-细胞肿瘤。Thomson Reuters分析师预计2018年该药销售额可达4.3亿美元。消息发布当日，伦敦股市葛兰素史克股价上轻微上扬，至1547英镑。

【药源解析】美国有2400万II型糖尿病患者，占诊断出的糖尿病患者数的90％以上。Albiglutide是继阿斯利康的Byetta或Bydureon（Exenatide Injection，艾塞那肽注射液）和诺和诺德的Victoza（Liraglutide Injection，利拉鲁肽注射液）分别在2005年和2010年上市以后美国FDA批准上市的第三个GLP-1受体激动剂。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）有多重作用，不仅能促进胰岛素的分泌能力，还可抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素，并有减轻体重、改善β细胞功能和在动物模型中增加β细胞量的作用，可对II型糖尿病患者的代谢异常进行多方面的调控。肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰岛素分泌量的50~70%，且有葡萄糖浓度依赖的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖的风险很低。所以GLP-1受体激动剂长期以来被认为有很高的商业潜力。

目前上市的艾塞那肽注射液（Byetta）是短效GLP-1受体激动剂。每天早餐之前和晚餐之后一小时注射两次，对延时胃排空作用较强，餐后血糖降低明显。艾塞那肽是一个含有39个氨基酸残基的多肽，其缓释每周注射一次的长效制剂Bydureon在2012年被美国FDA批准上市。Bydureon的疗效不受注射时间及用餐的影响，且能保证全天24小时的血糖控制。而Byetta更能保障餐后血糖峰值在适当范围。

和全化学合成的艾塞那肽不同，利拉鲁肽是通过基因重组技术，利用酵母生产的GLP-1类似物。适用于单用二甲双胍或磺脲类药物最大可耐受剂量治疗后血糖仍控制不佳的患者，也可与二甲双胍或磺脲类药物联合应用。尽管利拉鲁肽和GLP-1有97%的氨基酸序列相等，但并不象GLP-1那样很快被DPPIV代谢，皮下注射的药物动力学半衰期达到13个小时，适用于每天一次给药。

阿必鲁肽是DPPIV耐受的GLP-1和重组HSA的融合蛋白，和利拉鲁肽相比半衰期更长，达到4至7天，适合一周一次，甚至每两周一次的给药间歇。但是到目前为止，葛兰素史克还没能证明阿必鲁肽和以上两个上市GLP-1受体激动剂头对头相比在疗效和安全性方面的优势。葛兰素史克早在2013年1月14日就向FDA提交了albiglutide的生物制品许可申请（BLA），但因为对甲状腺C细胞癌的隐患被FDA推迟了处方药用户收费法（PDUFA）的日期至2014年4月15日。考虑到尤其在给药间歇方面的区分，虽然albiglutide是GLP-1类糖尿病药物的迟到者，分析人士认为albiglutide可能也会成为GLP-1激动剂市场的主要产品之一，其销售峰值至2018年可达4.3亿美元。这个数字虽然还远远低于Victoza在2013年的20亿美元销售额，但已经高过Byetta和Bydureon去年的销售总额了。

和阿必鲁肽相比，业界更看好礼来的在研长效GLP-1类似物dulaglutide，头对头实验已经证明dulaglutide的有效性不劣于liraglutide。赛诺菲的每日一次GLP-1受体激动剂lixasenatide是阿必鲁肽的另一个竞争对手，虽然因心血管隐患被FDA推迟评审，估计在2015年lixasenatide会被重新申报。如果不出意外在2016年被批准，分析师预计销售峰值将达4.5亿美元。当然，监管部门对me-too新药的门槛越来越高，这些后来者将来是否能取得预期的回报还需拭目以待。

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