FDA授予默克Lambrolizumab和阿斯利康Olaparib优先审查资格，首创PD-1和PARP抑制剂呼之欲出

2014年5月7日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻背景】：5月6日，制药巨头默克宣布，美国FDA授予其PD-1抑制剂lambrolizumab（MK-3475）优先审查资格（Priority Review Designation），用于治疗转移性或无法手术的，且之前采用Ipilimumab治疗仍有进展的黑色素瘤患者。处方药用户付费法案（PDUFA）的目标日期定为2014年10月28日。5月1日，FDA授予阿斯利康的PARP抑制剂olaparib的优先审查资格，其PDUFA目标日期为2014年10月3日。Lambrolizumab和Olaparib都是通过中期临床结果申报，并被FDA接受。如果获得批准，Lambrolizumab将是又一个采用中期临床结果申报且获得批准的“突破性药物”。

【药源解析】：《美中药源》不久前曾以lambrolizumab（MK-3475）为例，详细讨论象默克那样的制药巨头是如何快速、高效地参与竞争激烈的新药开发项目，怎样通过整合资源、加大投入、获得监管机构所有可能的支持等多种途径积极创造机会，最终快速赢得市场竞争，把投资迅速转化为商业利润。

毋庸置疑，癌症的免疫疗法是当下最热门也是竞争最激烈的新药开发领域之一。施贵宝、默克、罗氏是这个领域的强劲竞争选手，其中施贵宝的抗PD1全人源IgG4单克隆抗体nivolumab一直处于领先地位，已经在黑色素瘤、肾细胞癌和非小细胞肺癌等领域显示良好的临床疗效，多个三期临床实验也正在紧锣密鼓地进行。而且其抗CTLA-4单抗ipilimumab在2011年被美国FDA批准上市（商品名：Yervoy），进一步加强了施贵宝的竞争优势。

不得不承认和nivolumab相比，默克的lambrolizumab无论从临床开发的启动时间还是进度都要落后许多。因为首创新药对占有市场份额的绝对优势以及对PD-1抑制剂的信心，默克再次显示了老牌制药劲旅的实力。为了超过施贵宝，lambrolizumab的一个一期临床就招募了极其罕见的1000病例，颠覆了一期临床主要评价药物的耐受性等传统开发模式，目标直接通过早期临床快速上市。除此之外，还积极和FDA沟通，充分利用了所有的现有政策支持，其中包括“突破性药物资格”、优先评审、加速批准，以及和这些政策支持偕同带来的优惠—“滚动申报”（Rolling Submission）。今年1月14日在完成关键性临床实验之前就向FDA提交了“生物制品上市许可申请”（BLA）。再者因为耐Ipilimumab的转移性的或无法手术的黑色素瘤无药可用，5月6日，美国FDA授予了lambrolizumab（MK-3475）的优先审查资格。预计今年10月28日FDA将决定评审结果。如果获得批准lambrolizumab将成为第一个上市的PD-1抑制剂。商业运作方面默克也没有停留在单方/单适应症上，而是迅速与葛兰素，安进，辉瑞和Incyte等四个公司签署了合作协议，分别与这些公司的其它抗癌药物联用寻求包括肺癌、肾癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的新疗法。

相比之下施贵宝在癌症免疫疗法的终场角逐中表现欠佳。除了没有充分利用其领先的开发优势以外，对首选的非小细胞肺癌适应症的临床结果好象也底气不足。虽然在4月底也采用默克同样的“Rolling Submission”，和默克相比这不仅晚了许多，预计要到年底才能完成申报，而且对披露临床结果的时间也摭摭掩掩。一失足成千古恨，部分分析师认为这个失利将明显影响其股市表现。

和PD-1抑制剂的开发相比PARP抑制剂的研发显得更曲折。虽然早在上个世纪九十年代初PARP抑制剂就开始用于开发治疗心血管疾病，直到二十一世纪初才用作化疗或放疗的增敏剂。辉瑞的Rucaparib开始一直处于领先的开发地位。自2005年两篇开创性的关于“合成致死理论”的研究论文在《自然》杂志发表以后，PARP抑制剂的开发才引起制药业更多的重视。PARP一度成为抗肿瘤领域最重要的靶点之一。至少有7个小分子化合物进入不同阶段的临床实验，其中包括Iniparib、Rucaparib,、Olaparib、Veliparib、Niraparib、 CEP-9722和BMN-673。阿斯利康后来居上，但在2011年底，因为其PARP抑制剂olaparib的二期临床结果不理想，决定停止其PARP抑制剂的开发。随后辉瑞和默克也相继取消PARP抑制剂的开发计划。时隔一年峰回路转，阿斯利康经过筛选包括BRCA基因突变等亚组发现，这个二期临床结果完全没有想象的糟糕，对BRCA基因突变患者的无进展生存期提高了8个多月，远高于将项目向前推进的最低限度值。而且其它多个PARP抑制剂显示积极疗效，其中就包括Tesaro公司从默克收购的Niraparib、Clovis Oncology公司从辉瑞收购的Rucaparib、以及BioMarin公司从Lead Pharmaceutical收购的BMN-673。所以2013年9月4日，阿斯利康宣布重新启动其olaparib包括两项研究的三期临床，并以中期临床结果向美国FDA和欧洲EMA申报上市。5月1日，FDA授予阿斯利康的PARP抑制剂olaparib的优先审查资格。至此，首个上市PARP抑制剂呼之欲出。