Palbociclib的PALOMA-1二期临床结果获得FDA认同，有望成为首个上市的CDK4/6抑制剂

作者：吕顺

【新闻背景】辉瑞公司5月16日宣称，美国FDA同意依据其CDK4/6抑制剂palbociclib的一个二期临床结果（PALOMA-1实验）论证其疗效和安全性，这样辉瑞不必等待更大的晚期临床实验结果，早在今年第三季度即可向FDA申报上市，作为一线用药和来曲唑联合使用，治疗雌激素受体（ER）阳性、人类表皮生长因子受体-2（HER2）阴性，绝经后妇女的晚期乳腺癌患者。从而有望领先包括礼来的bemaciclib和诺华的Lee 011等同类产品，成为首个上市的CDK4/6抑制剂。在这个含有165名雌激素受体（ER）阳性、人类表皮生长因子受体-2（HER2）阴性，绝经后妇女乳腺癌患者的随机、国际多中心实验中， palbociclib和来曲唑（letrozole）联合用药组（84位患者）无进展生存期的中位数几乎是来曲唑对照组（81位患者）的两倍，从10.2个月延长至20.2个月。联合用药组总生存期的中位数是37.5个月，长于来曲唑单药组的33.3个月，但不具统计学显著区分。这个PALOMA-1实验结果将在第50届（2014年）美国临床肿瘤年会上公布（Abstract# CT101）。

【药源解析】CDK4/6抑制剂的开发是本次ASCO除了免疫哨卡抑制剂之外最大的亮点之一，也是辉瑞的最重要晚期临床开发之一。Palbociclib在2013年4月获得美国FDA的"突破性药物”称号。

以上的PALOMA-1实验结果4月6日曾在美国癌症协会年会（AACR）上报道，虽然联合用药组的总生存期优于来曲唑单独用药组，但未达到统计学显著区分，而抗肿瘤新药要么能延长病人寿命或改善患者的生活质量，当时药源以为FDA会要求辉瑞等到正在进行的两个更大的临床实验结果出来之后再申请上市。实际上据ISI首席分析家Mark Schoenebaum的一项调查，100个职业投资者只有15%认为这个二期数据可以用来申请上市，所以上周五收到辉瑞的消息有些突然。延长总生存期几乎是现今抗肿瘤药物上市的必要条件。当然，PALOMA-1实验到目前为止的死亡人数只有61人，希望这个趋势能够持续，且能转化到更大的患者群。

虽然辉瑞现在几乎动用了从监管到技术的一切可能利用的资源来推进palbociclib的研发进展，这个药至少被辉瑞放在架子上5年未动。Palbociclib早在2000年由Park-Davis公司研发，在2002年就已经批准临床开发。结果Park-Davis被辉瑞收购之后不断重组，直至2007年才重新受到重视，而且这并不是因为细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂有了任何重大进展。Palbociclib是公司重组导致开发滞后的典型案例，也是很多人认为辉瑞最近试图收购阿斯利康可能带来的恶果之一。实际上palbociclib的开发才推动了CDK研究领域的发展。2013年，palbociclib的开发获得重大突破，在一个二期临床实验中palbociclib联合用药和来曲唑单独用药相比，中位无进展生存期从单独用药的7.5个月延长至26.1个月。因此，2013年4月，获得获得美国FDA“突破性药物”称号，这也是美国FDA自2012年7月进一步拓展“创新与安全法案”以来授予的第四个“突破性疗法”，且是唯一一个未上市的实验药获得该项殊荣。华尔街时报甚至预测palbociclib会成为年销售达到100亿美元的超级产品。

其它两个有潜力和palbociclib一较短长的CDK4/6抑制剂包括礼来的bemaciclib和诺华的LEE 011，前者在早期临床中单独用药显示疗效而且耐受性似乎更好，后者被诺华公司认为足以与palbociclib相媲美。

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