美中药源评选本周制药业五大事件（2014年6月20至27日）

作者：药源通讯员

本周制药业新闻很多，美中药源根据这些事件对科学和市场的影响程度，认为下面五个事件对制药业的影响更大：

1、 百时美施贵宝的nivolumab黑色素瘤三期临床因疗效明显提前终止：
百时美施贵宝（BMS）6月24日宣布，其PD-1抑制剂nivolumab的一个黑色素瘤三期临床（CheckMate-066）因总生存期明显改善而被提前终止。癌症的免疫疗法是当下最热门也是竞争最激烈的新药开发领域，而nivolumab和默克的pembrolizumab（曾用名：lambrolizumab）又是这个竞技场上最强劲的“选手”，尽管之前nivolumab一度表现后劲不足而且黑色素瘤是个相对小的适应症，但这个消息无论对患者还是投资者都是一针强心剂，施贵宝股票当天上扬2%。

默克的pembrolizumab和nivolumab相比无论是临床开发的启动时间还是进度都要落后许多，但是默克通过大型早期临床、“Rolling Submission”等措措施后来居上。Pembrolizumab在5月6日获得FDA的优先审查资格。药源预计Pembrolizumab将在10月28日或之前获批，成为第一个上市的PD-1抑制剂。但是，施贵宝毕竟在癌症免疫领域起步最早，而且其抗CTLA-4单抗ipilimumab早在2011年就获得美国FDA的批准。施贵宝无论是在投资的力度还是目前PD-1抑制剂临床开发的广度都居各公司之首。虽然nivolumab到今年低才能申报上市，但CheckMate-066是首个作为一线治疗并在晚期临床实验中改善患者总生存期的PD-1抑制剂。而且作为三线药物治疗非小细胞肺癌也有望在明年夏天进入美国药房。EvaluatePharm估计nivolumab至2020年的销售峰值将达60亿美元，高出pembrolizumab的40亿美元。

2、 Vertex公布其复方囊性纤维化新药lumacaftor/ ivacaftor的积极疗效：
美国Vertex制药公司6月24日宣布，其lumacaftor/ ivacaftor复方制剂在一个三期临床实验中能有效地改善一种致命性的，F508del基因突变的纯合子囊性纤维化患者的肺活量，且能增加患者的体重并预防肺部感染。

Vertex 的ivacaftor（商品名：Kalydeco）在 2012年1月31日获得美国FDA批准，治疗6岁以上，由G551D基因突变引起的罕见型囊性纤维化（CF）。Ivacaftor是首个靶向囊性纤维化根本病因，也是首个获得美国FDA“突破性药物”认证的药物。福布斯分析家Matt Herper把Kalydeco列为2012年最重要的新药，代表基因学研究的胜利。但是，囊肿型肺纤维化只有大约4-5%的患者是因为G551D基因突变引起，全球的患者总数只有2200人，其中美国有1100人左右。相应地Kalydeco的价格也非常惊人，目前每位患者每年的治疗费用高达30.7万美元。而F508del基因突变由一种囊性纤维化跨膜转导调节因子（CFFR）基因的第508苯基丙氨酸缺失造成，占纯合子囊性纤维化患者总数的一半以上。在美国的患者总数大约22000人，是原来适应人群的10倍以上。这是靶向基因变异研究的一个又一个胜利。

但是lumacaftor/ ivacaftor复方药物治疗F508del突变患者的疗效和Kalydeco单药治疗G551D突变的患者相比要低，只有后者的三分之一左右。也就是说，如果正常人的一秒钟用力呼气容积（forced expiratory volume in one second, FEV1）为100%的话，这些受试者的FEV1大约为60%，经过一年的Kalydeco治疗，G551D突变患者的FEV1能增加10%，而lumacaftor/ ivacaftor复方药物治疗F508del突变的患者只能改善3-4%。即使如此，lumacaftor/ ivacaftor复方治疗能明显降低肺部症状加重、住院治疗、甚至永久性肺损害的风险。而且这些患者的评价体重也稍有增加（1.6磅）。
据Vertex首席执行官Jeff Leiden，Vertex预计今年第四季度向FDA申报上市。

3、 美国FDA质疑阿斯利康PARP抑制剂Olaparib的卵巢癌临床结果：
6月25日，美国FDA的抗肿瘤药物顾问小组（ODAC）以11:2的投票结果不推荐阿斯利康的PARP抑制剂olaparib作为单药治疗BRCA基因突变妇女的，对铂类化药敏感但复发的晚期卵巢癌患者。

阿斯利康通过重新分析之前的一个二期临床（study 19）发现，BRCA基因突变亚组患者的无进展生存期和安慰剂组相比提高了7个月以上，疾病进展的风险降低了83%。5月1日，FDA授予olaparib的优先审查资格。但是ODAC的部分专家认为，阿斯利康利用归档血样收集的回顾性数据对临床结果的分析可能产生一定的不确定性，而且作为二级终点的总生存期和对照组相比没有统计学明显区分，患者的生活质量也未有得到明显改善。专家小组因此建议FDA延迟Olaparib的审批，等到验证性的三期临床（SOLO-2）完成以后再批准Olaparib上市。况且SOLO-2的新300毫克片剂（每天两次）也明显优于之前的50毫克胶囊（每天服16粒）。尽管FDA可以不遵循专家小组的建议，考虑到这个一边倒的投票结果，Olaparib在今年10月上市的希望已经非常渺茫。之前阿斯利康对Olaparib寄予厚望，而SOLO-2实验要到2015年低才能见分晓，其上市步伐因此明显受阻。而这个投票结果对“死灰复燃”的PARP抑制剂研究领域也是一个不小的打击。

4、 Shire三番拒绝艾伯维收购报价：
继辉瑞收购阿斯利康和Valeant收购Allergan之后，艾伯维收购Shire案是生物制药行业又一个重要的商业事件。Shire市值约380亿美元，但拒绝了艾伯维最近的465亿美元报价。根据英国并购规则，艾伯维需要在7月18日作出确切的报价，或被迫暂时停止招标工作。艾伯维声称已不再继续谈判，但不排除敌意收购的可能。

艾伯维/Shire和辉瑞/阿斯利康并购案有很多相似的地方。比如节约税收都是这两个并购的重要原因之一。但是辉瑞更看重阿斯利康包括免疫药物在内的研发管线，而艾伯维看中的是Shire的罕见病产品以及开发平台。而且阿斯利康和Shire回绝的理由和惊人的一致：估价太低、公司10年产值翻番。且不管这两个公司是否对其前景太乐观，Shire/艾伯维并购案可能反映了制药业继续并购的发展趋势。在大幅度提高研发效率之前，制药业还需进一步“节流”才能得以生存。

5、 FDA批准Mannkind的速效吸入胰岛素Afrezza：
6月27日，Mannkind的速效吸入胰岛素Afrezza终于在被FDA拒绝两次之后获得上市批准，作为饭前胰岛素治疗成人I型和II型糖尿病，但对于一型糖尿病Afrezza需和长效胰岛素联用。

美中药源把Mannkind列入本周重大新闻榜的原因有三：（一）即使如胰岛素这样的老药在诞生90年以后依然可以有生命力，只要新药在一定领域和现有金标相比有明显区分的优势就有其存在的价值。即使象Mannkind那样的一波三折，最终仍然受到监管部门的承认。（二）首个吸入式胰岛素Exubera 虽然早在2006年上市，并且因销售惨淡一年后即停止销售，但这并不表明吸入式给药模式的失败。且不说Mannkind的批准是否能转化为商业成功，其商业化的途径会给后来者带来很多启示。（三）美国调研机构BCC Research周二预测吸入式给药系统市场至2018年将持续以超过6%的速度增长，从2013年的3240亿美元增长至4390亿美元。Mannkind的上市既是市场的持续需求，也说明技术上需要日益革新，无法被市场吸收的是象Exubera那样的老旧、笨拙的给药系统。

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