美国FDA批准Spectrum的HDAC抑制剂belinostat（Beleodaq）上市，治疗外周T细胞淋巴瘤（PTCL）

2014年7月4日 | Filed under: 抗肿瘤药,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻事件】7月3日，美国FDA通过加速批准通道批准了Spectrum的HDAC抑制剂belinostat（商品名：Beleodaq）上市，治疗一种复发或难治性的罕见淋巴瘤—外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。根据一项有120名复发或难治性PTCL患者参与的多中心，单臂的三期临床研究（BELIEF实验），每天静脉注射一次Beleodaq（1000毫克/平米）连续5天，有25.8%的患者表现应答，其中有10.8%的完全应答和15%的部分应答，达到一级临床终点。患者的平均应答时间为8.4个月。患者常见的副作用包括发热、贫血、恶心、呕吐和疲劳等。并有一例和用药相关的因肝功能衰竭导致的死亡事件。
【相关事实】
• 外周T细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma, PTCL）是来源于胸腺不同阶段的T细胞、生物学行为及临床表现有明显异质性的一类恶性淋巴肿瘤。外周T细胞淋巴瘤属于罕见病，每年大约有19000名患者因PTCL死亡。
• 目前PTCL有效治疗方法不多，CHOP方案（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和强的松）常常用于PTCL的一线治疗，但缓解期较短。
• Folotyn（通用名：pralatrexate注射剂）是一种新型抗叶酸药物，在2009年9月获得美国FDA的加速批准。是治疗复发性或难治性外周T细胞淋巴瘤的第一个新药。2013年Folotyn的全年销售额为4440万美元。
• 赛尔基因的HDAC抑制剂Istodax（通用名：Romidepsin）分别于2009年和2011年被FDA批准上市用于治疗CTCL和外周T细胞淋巴瘤（PTCL）。Istodax在2013年和VIDAZA®一起的销售额少于8000万美元。
• Belinostat最初由丹麦Curagen制药公司研发，在2005年转让给TopoTarget制药公司，而后TopoTarget又在2008年以2600万美元收购Belinostat的全部开发权。在2010年TopoTarget和Spectrum制药公司达成协议，共同开发Belinostat。

【药源解析】外周T细胞淋巴瘤是一种罕见并进展迅速的非霍奇金淋巴瘤。Beleodaq是继Folotyn和Istodax之后，美国FDA批准上市的第三个治疗复发、难治性PTCL的药物。

Belinostat是一种羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂。组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）通过对组蛋白和非组蛋白乙酰化过程的影响，在表观遗传调控方面起着极为重要的作用。自从20世纪末，HDAC抑制剂作为一类新型抗肿瘤的分子靶向药物备受关注。至今为止已经有Zolinza和Istodax两个HDAC抑制剂被美国FDA批准上市，标志表观遗传调控剂成为新型的抗肿瘤手段。

虽然Beleodaq和已经上市的Zolinza以及Istodax都属于羟肟酸类广谱的HDAC抑制剂，但Belinostat的成药性似乎更好，既可以静脉注射给药也可以口服。根据现有的临床结果，Beleodaq静脉注射的疗效和Istodax以及Folotyn相仿。因为PTCL市场很小，Folotyn在2013年的销售额也只有4440万美元，虽然塞尔基因没有披露Istodax单独的销售额，但包括VIDAZA®一起2013年的销售额才不到8千万美元。所以作为晚5年上市的me-too类HDAC抑制剂，Beleodaq除非在其它领域有较大突破，否则其商业前景将不太光明，当然更不用说其它超过20个仍在开发阶段的HDAC抑制剂了。除了要表现明显的临床优势以外，me-too类的新药开发还要避免和竞争对手“正面冲突”，开发不同的适应症或联合用药。