亚宝、礼来联手开发糖尿病新药

作者：路人丙

【新闻事件】：今天中国的亚宝药业和国际巨头礼来宣布将共同开发礼来的葡萄糖激酶激动剂LY2608204。亚宝将获得中国市场权益而礼来会得到中国以外的市场。虽然合同的具体内容没有公开，但亚宝将负责近期的开发投入而礼来以后有收购中国市场的选择。

【药源解析】: 说实话本人孤陋寡闻从来没有听说过这个亚宝药业，一查是一做中成药的企业，市值70亿人民币。中药企业进军西药，而且是开发非常复杂，市场非常拥挤的糖尿病药物显然是冒了不小的风险。当然因为具体合同没有公开也无法判断是充当了冤大头还是被馅饼砸大了头。根据葡萄糖激酶激动剂的国际形势和简报的内容看礼来不会出什么研发资金，只会提供一些临床开发咨询。虽然礼来在糖尿病领域经验丰富，但葡萄糖激酶激动剂的开发可绝不会是闲庭信步。

葡萄糖激酶是葡萄糖代谢的发动机。99%的葡萄糖激酶在肝脏，主要是把葡萄糖磷酸化后继续代谢。但葡萄糖激酶在胰脏的作用却更为关键，药物调控在胰腺的副作用也更严重。葡萄糖激酶在胰腺作为葡萄糖的感应器调控胰岛素的分泌。这是一个非常敏感的感应器，微小的活性变化即可导致血糖代谢异常。这个酶没有负反馈机制，即磷酸化葡萄糖不会抑制这个酶的活性，所以理论上分泌胰岛素的信号可以不受控制地放大。这可以导致致命的低血糖，也会加快beta细胞衰竭，致使治疗失败。虽然在临床前动物实验中并未发现这些问题，这类药物在一期临床也显示能暂时降糖。但第一个进入二期临床的葡萄糖激酶激动剂MK0941却在高剂量发生低血糖，病人3-4个月即出现抗药。同时由于肝脏血糖代谢加速所以脂合成增加，而高血脂是心血管疾病的重要危险因素。默克因此中止了这个项目，这个领域的领先者罗氏在一期临床显示疗效后也停止了这个项目。

虽然有人类基因学的强有力数据（葡萄糖激酶失活血糖高，增活血糖低），而且动物实验疗效非常好，但安全隐患是个大问题。另外葡萄糖激酶是糖代谢的核心机构，而且十分灵敏，葡萄糖激酶激动剂可以大幅度增加葡萄糖磷酸化，这为在临床上找到安全的使用方法制造了巨大障碍。我们现在对葡萄糖激酶在肝、胰以外的作用知之甚少，所以潜在的副作用可能还未被发现。就是礼来全力以赴也未必能把这个产品成功开发上市，但现在看来礼来的兴趣和期待值都有限。

即使真能上市，届时便宜的仿制DPP4抑制剂和GLP激动剂将上市。DPP4虽然降糖效果一般，但安全性很好。GLP激动剂效果更好，而且降低体重。而葡萄糖激酶激动剂却增加能量吸入和代谢，可能增加毒性代谢产物。DPP4抑制剂和GLP激动剂都是血糖依赖型，所以低血糖事件少。而葡萄糖激酶激动剂在接近正常血糖时却更加高效危险。最后，最近的研究显示葡萄糖激酶变异人群虽然终身高血糖，心血管和微循环疾病却没有增加。所以即使找到能安全激活葡萄糖激酶的药物和正确的使用办法，除了降糖这类药物是否能降低并发症的发病风险还是未知数。

综上所述，亚宝有眼光和礼来合作值得赞颂，但这个产品是最复杂、最拥挤的疾病领域里最复杂的产品之一，如果真想开发上市亚宝要准备招募高水平团队和大把钞票。希望亚宝吸取了海正的教训，签字前已经做了充分的调研。更希望不要象复星一样只是为了炒作，毕竟与国际企业合作是走向世界的捷径。

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