Neratinib是不是Lapatinib的me-better?

作者：路人丙

上周Puma生物科技爆了大冷门，其乳腺癌药物Neratinib在一个2800多人的三期临床实验中显示疗效，结果股票一日内暴涨3倍。和公司三年前上市时的3.5美元比，周五收盘的200美元已涨了50多倍。Neratinib和葛兰素的老药Lapatinib的作用机理相同，都是同时抑制HER2和EGFR，但前者是不可逆抑制剂，后者则是可逆型。Lapatinib于2007年上市，市场表现并不很好，2012年全球销售3个多亿美元，而后开始下滑。今年ASCO公布其ALTTO失败结果，专家基本认为这个产品气数已尽。但Neratinib横空出世，有人甚至估计其年销售可达60亿美元。难道江湖中传说的me-better卷土重来了?

首先咱们先看看这个叫ExteNet三期临床和ALTTO的区别。这两个都是很大的三期临床（一个2800，一个8800人），所以数据应该很可靠。二者都是针对较早期HER2阳性乳腺癌患者手术后的治疗。ExteNet在手术后第一年使用赫赛汀后，病人分成两组，一组安慰剂，一组Neratinib，结果Neratinib的无进展生存率增加33%，但Puma没有公布绝对数值。根据历史数据，这个人群使用一年赫赛汀后第二年无进展生存率很高，85%以上，如果在这个基础上再增加33%就出鬼了（超过100%），所以可以推测ExteNet的安慰剂组表现低于历史数据。另外以前的一个叫做HERA的临床实验显示手术后使用两年赫赛汀比使用一年的无进展生存率略高，所以ExteNet第二年拿Neratinib和安慰剂而不是赫赛汀比有点匪夷所思。HERA的另一个重要发现是虽然多使用一年赫赛汀在第二年增加无进展生存率但长期观察这个区别逐渐消失，第五年后一年和两年赫赛汀组的无金展生存曲线完全重合。

再来看看ALTTO。这个实验和ExteNet的人群类似，都是早期HER2阳性手术后乳腺癌。但ALTTO病人手术后先接受化疗，然后分有四组，Lapatinib，赫赛汀，Lapatinib+赫赛汀，先用赫赛汀然后Lapatinib，用药时间是一年。结果Lapatinib在2011年因无效提前终止。今年ASCO公布Lapatinib+赫赛汀和赫赛汀比并没有增加无进展生存率。和ExteNet比较，ALTTO病人在抗HER2前使用化疗，用药时间只有一年，用的是阳性对照赫赛汀而不是安慰剂。所以ExteNet和ALTTO的不同结果不能说明Neratinib是Lapatinib的me-better，只能说明Puma找到一个可以看到疗效信号的准确人群和使用条件。

但ExteNet的结果是否能把Neratinib变成60亿美元的重磅药物呢？几乎不可能。一是这个实验的全部数据还未全部公开，如果Neratinib组PFS在85%左右得搞清安慰剂组为何低于预期值。二是现在赫赛汀已逐渐被新的标准疗法如抗体药物偶联物Kadcyla和HER2二聚抑制剂Perjeta+赫赛汀所代替，所以Neratinib和Lapatinib都可能成为乳腺癌的Incivek，谁比谁强都无关紧要。Neratinib还有其它适应症在临床，所以现在的销售预测不仅来自乳腺癌。现在还有一个Neratinib和Lapatinib头对头比较治疗晚期乳腺癌的临床实验正在进行（NALA实验），这个结果可以说明Neratinib到底是不是Lapatinib的me-better。

最后，媒体报道Neratinib比Lapatinib活性差10倍，似乎Neratinib需要更高剂量才能和Lapatinib疗效相当。但Neratinib是不可逆抑制剂，其IC50和可逆抑制剂的IC50意义不同，实际是Neratinib和HER2发生化学反应的速率。这和Lapatinib的IC50意义完全不同。不可逆抑制剂的体内活性和靶标蛋白的再生速度还有关。另外，如果当初Puma知道ALTTO会失败，Puma是否还会从辉瑞收购Neratinib？这个问题值得大家深思。

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