药物分子都长三头六臂吗？

作者：路人丙

上周末罗氏以83亿天价收购Intermune，为的是特发性肺纤维化药物Pirfenidone。Pirfenidone可没有什么回眸一笑百媚生的明星范儿，而只是一个普通的不能再普通的简单分子。这个分子以如此高价转让引发了药物化学界对药物该长什么样的讨论。今天著名博主Derek Lowe列举了45个结构简单的上市药物，这还不包括气体药物。这个表中的药物分子量都低于阿司匹林的180。Pirfenidone因为分子量（185）略高甚至没有入选这个名单。

现在开发一个药物的成本已经超过10亿美元，所以大家似乎觉得最后能成为药物的分子不说是三头六臂，也至少应该和Aldrich产品目录有点区别。现在多数药物化学家可能一辈子都做不出一个上市药物，但多数人并没有意识到这个局限，认为自己对药物长什么样有个八九不离十的概念，所以有了各种类药性（drug-likeness）的说法。很多人根据临床前性质判断一个分子是否象药因为绝大多数药物化学家的绝大多数经验来自临床前数据，但这只是故事的1/10因为90%的临床前药物最后上不了市。那么这么多结构如此简单的化合物能上市使用揭示了哪些问题呢？
首先这些分子或者有反应中心可以不可逆与蛋白质结合，或者有所谓的核弹头（warhead）如磷酸和羧酸。磷酸和羧酸如果位置恰当比其它基团能提供多得多的结合自由能。这两个因素使这些药物虽然很小、很简单但可以有超出一般的结合能和活性。其次，不少药物是内源性物质的类似物，尤其是芳香乙胺衍生物和多巴胺、5羟色胺十分类似。而这些神经递质受体通过进化可以和非常简单的分子以高强度结合，所以这些分子虽然小，但属于皇亲国戚，仍然对某些受体有很高活性。第三，除了上述两种较特殊情况，一般分子量这样小的分子活性确实要低一些，但问题是这些分子和其它的蛋白结合也同样或者更低，所以选择性不一定差。只要水溶性好（大部分水溶性极好）增加剂量就可以解决疗效问题。除了个别药物外我估计大部分在这个单子里的药物都需较高剂量（>1克）。最后，有些药物是短期急性用药，如解毒药。危机时刻虽然有点副作用问题也不大。

现在的研发体制已经不太容易被发现这些药物（虽然特例也存在，比如富马酸二甲基酯两年前刚上市以及pirfenidone本身），提示我们要有更广阔的胸怀。我们根本不知道药物长什么样，在很大程度上不知道如何发现药物。现有的模式不管如何高科技，如何科学，其产出是无法支撑现在这个规模的制药工业的，别说增长了。既然我们不知怎么发现药物，也知道现在的模式是死路一条，唯一的出路是把有限的资源分散到各种新颖的药物发现模式中，不要死守一个明显不能长久的模式，用这个模式去找me-too型药物就更不对了。

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