PCSK9抑制剂更新：evolocumab捷足向美申报、alirocumab降低心血管病发生风险

2014年9月3日 | Filed under: 心血管疾病,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻事件】上个星期，引人注目的PCSK9抑制剂开发再传捷报：8月28日，安进宣布已经向美国FDA递交了evolocumab的生物制剂许可申请（BLA），成为第一个申报治疗高血脂的PCSK9抑制剂。8月31日，赛诺菲和Regeneron（再生元）在西班牙巴塞罗那举行的欧洲心血管疾病协会会议上披露，其PCSK9抑制剂alirocumab不仅能降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平，而且也能预防心血管疾病的发生。这是PCSK9抑制剂首次在大型临床实验中证实能有效地降低心血管事件发生的风险。因为数据来自Odyssey Long Term的阶段性分析，而不是Outcome实验，这个结果只能作为一个早期数据供参考。

【药源解析】高胆固醇，特别是低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的升高是最常见的血脂异常形式，也是临床上用以评价患者心血管事件发生风险的关键血液指标。LDL-C升高被认为是导致心血管疾病发生风险的主要因素之一。前蛋白转化枯草杆菌9（Proprotein Convertase Subtilisin Kexin 9，PCSK9）的过度表达能引起LDL受体的水平下降，从而导致LDL-C水平的升高。事实上，自在2003年PCSK9的基因突变被发现以来，总共超过数以万计患者参与的临床实验证明，PCSK9抑制剂能有效地降低LDL-C的水平，而且耐受性良好。所以PCSK9抑制剂，尤其对那些对他汀不耐受或无法仅通过他汀药物有效地控制LDL的患者，是一种比较理想的治疗选择。

因为机制清楚且理论上安全有效，PCSK9自被发现以来立即成为制药业的热门靶点。目前安进的evolocumab、赛诺菲/再生元的alirocumab、和辉瑞的bococizumab（RN316）是领先的三个PCSK9抑制剂。这三个在研候选药都是抗PCSK9单克隆抗体，靶向PCSK9蛋白的催化区域。这些在研PCSK9抑制剂在几乎所有的晚期临床实验中都能明显地降低LDL-C的水平，而且下降的幅度也近似，大多数的LDL-C和基线相比下降幅度超过50%。其中安进的evolocumab开始临床实验最早，参与的患者数最多，也是最早向美国FDA申报上市的PCSK9抑制剂。但是因为赛诺菲在7月底从BioMarin以6750万美元高价购买了一张美国FDA颁发的优先评审奖券，有望在申报后能提前4个月获得批准，这样如果赛诺菲能如约在年底之前完成Alirocumab的申报，也有希望和安进竞争首个上市的PCSK9抑制剂。如果不出意外，辉瑞的bococizumab极有可能成为第三个上市的同类产品。

支持这次Evolocumab申报的临床结果来自10项3期临床研究，共有6800名受试者参与。其中包括4500名高胆固醇患者，患者当中有使用他汀类药物（有或没有其它降脂药物）后胆固醇水平继续升高的，不能耐受他汀类药物的、患有杂合子家族性高胆固醇血症的（HeFH）以及患有纯合子家族性高胆固醇血症（HoFH）的患者。赛诺菲/再生元上周末披露的4个三期临床包括一个仍在进行的Odyssey Long Term实验。这个临床研究招募了2341例之前曾采用他汀类药物，或必要时采用其它类降脂药物联合治疗过的患者。在平均65周后的随访中发现，alirocumab治疗组因心肌梗死、卒中、和不稳定型心绞痛需住院处理等心血管病发生率为1.4%，高于安慰剂组的3%。然而，尽管Odyssey Long Term的临床终点和正在进行的有18000例患者参与的ODYSSEY Outcomes实验临床终点相同，但发生的终点事件只有46例，而通常只有超过100例才被认为结论是可靠的。另外，Allirocumab治疗组发生神经认知障碍的患者比例为1.2%，高于安慰剂组的0.5%。

如果不出意外，FDA预计会根据安进和赛诺菲提供的积极LDL数据准时为Evolocumab和Alirocumab放行，但多个调查显示，临床医生更愿意看到这些PCSK9抑制剂对心血管病风险的预防结果。而辉瑞的心血管事件的临床实验可能第一个结束，所以辉瑞也不完全没有机会竞争最成功的PCSK9抑制剂。再加上辉瑞在销售力普陀的过程中积累了大量经验和医院资源，也为辉瑞PCSK9抑制剂的成功加分不少。