亚型特异性PI3K抑制剂Duvelisib突然受热捧，Infinity股票一天暴涨44%

作者：吕顺

【新闻事件】9月3日，Infinity制药公司宣布和艾伯维制药公司签署协议，合作开发并销售Infinity口服、选择性的PI3K δ/γ双重抑制剂Duvelisib。Duvelisib目前正进行一个复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）的三期临床实验，另一个和美罗华（利妥昔单抗）联合用药治疗滤泡性淋巴瘤的晚期实验，以及多个中早期临床研究也即将开展。按照协议，Infinity支付正在开展的临床研究，而艾伯维负责的开发成本由双方均摊。如果上市，来自美国本土的销售利润双方共享，Infiniti将获得23.5-30%美国以外的销售分成。艾伯维支付Infinity公司2亿7千5百万美元头款外加可能高达5亿3千万美元的里程碑付款和销售分红。在同一天Infinity还和罗氏达成协议，互相提供duvelisib和obinutuzumab（商品名：Gazyva），用于这两个药物的联合用药实验。Infinity制药公司股票当日暴涨44%至每股15.73美元。艾伯维股票也小幅上扬0.8%。

【药源解析】磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）是由调节亚单位p85/p101和催化亚单位p110组成的脂激酶。PI3K通过磷酸化磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）激活下游AKT/mTor信号通路，从而对细胞的增值、生存和代谢起着关键的作用。多年来抑制PI3K信号传导通路一直是抗肿瘤新药研发的热点。迄今为止,已经有超过20种新型PI3K通路的抑制剂在不同阶段的临床实验中，这些包括：（a）单纯pan-PI3K抑制剂；（b）双靶点PI3K/mTOR抑制剂；（c）AKT抑制剂；（d）mTOR复合物1和2抑制剂；以及（e）PI3K亚型特异性抑制剂。

吉利德科学（Gilead Sciences）从Calistoga收购的Idelalisib（GS-1101）是一种亚型特异性PI3K抑制剂。可选择性地抑制PI3K-p110δ亚基。今年7月被FDA批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）、滤泡性淋巴瘤（FL）、和小淋巴细胞性淋巴瘤（SLL）。一部分分析家认为这个产品的销售峰值可达15亿美元。Duvelisib（曾用名：IPI-145和INK1197）最初由Intellikine研发，后被Infinity收购，也是一个口服、亚型特异性的PI3K δ/γ抑制剂。能选择性地抑制PI3K四种亚型的p110δ和p110γ两种，在3 mM ATP存在下IC50分别为2.5和27 nM。

Duvelisib是一个典型的me-too类在研产品，甚至结构上也和Idelalisib非常想象（见下图）。依据Infinity发表的数据（Chemistry & Biology 2013，1309），Duvelisib的体外活性（酶结合和细胞活性）比Idelalisib高10倍左右，但对其它p110亚基的选择性稍低。当然这些差异能否转化到临床上的显著区分还有待大量的实验考证。

这次合作对最近几年一直不顺的Infinity公司显然是一个巨大鼓舞，2亿7千5百万美元的首付对于一个市值（Market Cap）只有7亿6千美元的小公司来说非常关键。股民兴奋的同时也来了个大换班，交易数和前一日相比增加了10倍以上。但duvelisib的开发可能会受到来自多方面的挑战。首先duvelisib比同类产品idelalisib（商品名：Zydelig）晚几年上市，后者虽然带有严重肝毒性的黑框警告，但如果duvelisib不能在临床上显示明显区分，还是很难从idelalisib口中夺得太多市场份额。其次，Pharmacycics曾获得美国FDA“突破性药物”奖状的ibrutinib（商品名：Ibruvica）也在今年2月获得美国FDA批准用于治疗CLL。Ibrutinib是一种叫做布鲁顿酶（Bruton）的酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，能有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。在去年11月被FDA批准上市，用于治疗一种罕见的侵袭性血癌——套细胞淋巴瘤（MCL）。Ibrutinib上市的第一年销售良好，是duvelisib的另一个强劲竞争对手。

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