抗VEGFR2单抗Ramucirumab（Cyramza™）和紫杉醇复方组合可能成为二线治疗胃癌的标准疗法

作者：吕顺

【新闻事件】9月18日，《柳叶刀-肿瘤》（Lancet Oncology）在线发表了一个双盲、国际多中心、安慰剂对照的3期临床实验结果（RAINBOW实验），头对头比较礼来的抗VEGFR2单抗Ramucirumab（商品名：Cyramza™）和紫杉醇复方组合，相比紫杉醇单药治疗胃癌的疗效和安全性。这个实验招募了665名18岁以上且至少经过4个月的一线化疗但有进展的胃癌（gastric 或stomach cancer）或胃食管交界处腺癌（GEJ）患者。治疗组的330位患者在28天疗程的第1和15天静脉注射8毫克Ramucirumab，第1、8和15天注射80毫克/平米的紫杉醇。而对照组335例在相同期间注射安慰剂和紫杉醇。结果发现Ramucirumab和紫杉醇复方治疗组总生存期的中位数达到9.6个月，长于对照组的7.4个月且具有统计学显著区分。达到了实验的一级临床终点。无进展生存期也从对照组的2.9个月延长至4.4个月，增加了52%并达到了二级实验终点。复方治疗组发生三级或以上不良反应的患者比例和对照组相比稍高（5%），有10%的患者伴有中性粒细胞减少、白细胞减少症、高血压和疲劳。这个结果预示ramucirumab和紫杉醇的复方组合可能成为新的二线治疗胃癌的标准疗法。

【药源解析】Ramucirumab是一个靶向血管内皮生长因子受体2（VEGFR2）的全人源化IgG1单克隆抗体，能阻断VEGFR2和血管内皮生长因子配体（VEGF-A、-C、-D）的相互作用，抑制受体激活，防止新生血管形成，从而阻断肿瘤的血液供应，达到抑制肿瘤的生长和转移。抗肿瘤血管生成是近二十年来抗肿瘤药物研发最大的突破之一。虽然抗血管生成是为数不多的经过临床上认证的优质抗癌靶点之一，但不同肿瘤的宿主和细胞对VEGF介导的信号缺失的反应有较大差异。而且肿瘤的血管生成是一个网络，通过单靶药物抑制某一蛋白后，血管生成甚至还会出现代偿性现象，导致抑制单一或一组靶点产生不同的临床效果。所以尽管已经有十几个靶向抗血管生成机理的药物上市，市场依然可以容纳更多的同类靶向药物，尤其是针对那些分子生物学上进一步细分的患者亚群。礼来的ramucirumab就是这么一个后来者。

Ramucirumab已经在今年4月21日获得美国FDA批准上市，用于治疗不能手术切除或用一种含氟嘧啶或铂类化疗失败的胃癌或胃食管交界处腺癌（GEJ）患者。即使如此，很多专家依然认为ramucirumab是一个比较失败的新药开发。药源也一度把ramucirumab纳入2013年最失败的10个晚期临床开发之一。

首先礼来为开发ramucirumab耗费了大量的研发预算，开发项目之多令人咋舌，其中包括单药或联合用药治疗乳腺癌、胃癌、非小细胞肺癌、大肠癌、肝癌、膀胱癌、尿道癌、输尿管癌、肾盂癌、前列腺癌、卵巢癌、多形性成胶质细胞瘤等多种癌症。其中乳腺癌、大肠癌、胃癌、肝癌、肺癌均处于III期临床开发。虽然包括单药治疗晚期胃癌、非小细胞癌症的一些三期临床获得统计学显著的生存期延长，但总体疗效一般，生存期和无进展生存期的延长还不到两个月。FDA批准的唯一适应症—胃癌的二线疗法在美国还属于罕见病。相反，ramucirumab在更多的临床研究中没有达到一级临床终点。比如去年9月，礼来宣布ramucirumab和多西他赛联合用药治疗转移性乳腺癌的一个三期临床失败。Ramucirumab联合用药组的无进展生存期为9.5个月，和对照组的8.2个月相比稍长但没有达到统计学区分。27.3个月的中位总生存期和对照组的27.2个月也没有明显差异。

其次，医药的高质量/高价格模式已经逐步被支付方广泛接受。Ramucirumab每个疗程的价格大约90000美元，和换来患者1.4个月的生存期不相称，尽管生命很难用金钱来衡量。即使按照今年美国临床专家工作组的结论，比如治疗转移性肺癌一线药物应延长3-4个月寿命，Ramucirumab的疗效价格比也处于最低的边缘，有人甚至抱怨正是这些高价鸡肋药物消耗了医疗支出。如果不能在其它适应症上有较大突破，ramucirumab很难成为重磅产品，当然也无法回收临床开发的巨额投入。

幸运的是，药源认为以上报道的RAINBOW三期临床结果是比较积极的。虽然两个月生存期的延长并未提高了许多，但这是和现行标准疗法而不是安慰剂相比。而且ramucirumab/紫杉醇复方是作为二线药物，这时病人几乎是无药可用。药源相信Cyramza™和紫杉醇的复方组合不久将取而代之，成为新的二线治疗胃癌和胃食管交接腺癌（GEJ）的标准疗法。而且Ramucirumab是首个联合化疗二线治疗晚期胃癌并显示明显疗效的靶向疗法。这个结果和最近报道的另一个比较Ramucirumab单药和安慰剂疗效的3期实验（REGARD）结果一致。另外，ramucirumab在一个非小细胞肺癌的三期临床实验中对鳞状细胞和非鳞状细胞亚型疗效相似，而贝伐单抗不能用于鳞状细胞亚型。虽然Ramucirumab的这个REVEL三期临床是作为二线用药，但非小细胞肺癌是一个大适应症，如果获批仅仅这一个适应症就有望为礼来带来10亿美元的年销售峰值。再加上日前披露的一个积极的RAISE结肠癌临床结果，Ramucirumab有望咸鱼翻身，最终或许能为礼来带来20亿美元的销售峰值。

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