礼来每周注射一次的糖尿病新药Trulicity（dulaglutide）会成为市场上最受欢迎的GLP-1激动剂吗？

作者：吕顺

【新闻事件】9月18日，美国FDA批准了礼来公司的长效GLP-1激动剂dulaglutide（商品名：Trulicity）上市，用于每周皮下注射一次，结合饮食控制和运动调控II型糖尿病成人患者的血糖水平。在一共有3342名II型糖尿病患者参与的6个3期临床实验中，每周皮下注射一次Trulicity，结合适当运动和饮食控制，能有效地改善作为血糖控制指标的糖化血红蛋白水平（HbA1c）。Trulicity既可以作为单药使用，也可以和其它2型糖尿病药物二甲双胍、磺酰脲类、噻唑烷二酮和胰岛素等联合用药。但不能用于治疗1型糖尿病，或者糖尿病酮酸中毒（血液或尿液的酮水平增高），或者有严重胃或肠道失调的患者。Trulicity也不能作为单独用饮食和运动不能控制血糖的一线疗法。Trulicity伴有黑框警告，可能和啮齿类动物的甲状腺肿瘤（甲状腺C-细胞肿瘤）增加相关。患者或家族有甲状腺髓样癌（MTC）历史的，或者有II类多发性内分泌腺瘤综合征的患者禁用该药。

【药源解析】糖尿病是由于胰岛素分泌不足和（或）胰岛素作用缺陷引起的一种以慢性高血糖为主要表现的临床综合征。在美国受糖尿病影响的患者大约2600万人，其中II型糖尿病占总数的90%以上。虽然可能多数糖尿病患者没有明显的临床症状，但经常会伴随多种心血管疾病，且随着时间的推移，患病还会产生视网膜病、肾病、以及神经性疾病等。在糖化血红蛋白（HbA1c）5%的基础上，每增加1%则导致增加20%罗患心血管疾病的风险。

过去几十年来糖尿病新药的开发一直是制药工业的的重点，尤其在上世纪90年代末是糖尿病药物研发最活跃的时期。除了包括胰岛素等传统糖尿病药物以外，目前广泛使用的药物还有葡萄糖钠协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂、胰高血糖素样肽-1（GLP-1）激动剂、和二肽基肽酶Ⅳ（DPP4）抑制剂。GLP- 1（胰高血糖素样肽-1）激动剂模仿内源性肠促胰岛素激素，刺激机体产生更多自身的胰岛素。DPP4水解降糖激素GLP-1。尤其是GLP-1肠促胰岛素的作用具有葡萄糖浓度依赖性，既可明显降低餐后高血糖，又可避免引起严重的低血糖。另外GLP-1不仅能促进胰岛素的分泌能力，还可抑制胰腺α细胞分泌胰高糖素，并有减轻体重、改善β细胞功能和在动物模型中增加β细胞量的作用，可对II型糖尿病患者的代谢异常进行多方面的调控。所以GLP-1自发现以来就被认为是治疗2型糖尿病的优质靶点。

由于天然GLP在血液中能被DPP4迅速降解导致半衰期很短，只有2分钟左右。所以临床开发的GLP-1激动剂都是其类似物，通常结构优化天然GLP-1的策略有置换能被DPP4降解的氨基酸残基、酰胺化提高白蛋白结合度、和白蛋白或免疫球蛋白（IgG）形成融合蛋白等。目前获得美国FDA批准上市的GLP-1激动剂有艾塞那肽（Exenatide）、利拉鲁肽（Liraglutide）、艾塞那肽缓释型悬注射液（Exenatide Extended-Release for Injectable Suspension）、阿必鲁肽（albiglutide）和昨天刚上市的dulaglutide（见下表）。

获得美国FDA批准上市的治疗2型糖尿病的GLP-1受体激动剂

由此可见，不仅整个糖尿病市场非常拥挤，已经上市的GLP-1激动剂就有5个。其中诺和诺德2010年上市的利拉鲁肽占据GLP-1销售市场的半壁江山，2013年销售额高达20.7亿美元。礼来要想从这么拥挤的市场分得一杯羹谈何容易？当然礼来是做了充分准备的：礼来为dulaglutide量身定做了9个3期临床实验，和几乎所有现有或潜在的竞争对手—2型糖尿病的重磅产品进行头对头比较。幸运的是，到目前为止这个每周一次的注射剂还没有令人失望，在控制血糖水平上击败阿斯利康的GLP-1激动剂Byetta、默克公司的重磅产品Januvia与二甲双胍。而且也不劣于GLP-1销售的领头羊Victoza。Dulaglutide是每周一次GLP-1注射剂首次在大型临床实验中和每日一次注射剂头对头比较，且表现非劣性的产品。葛兰素史克的Tanzeum也没有完成过类似的实验。与甘精胰岛素（insulin glargine）添加磺脲类或二甲双胍复方组合相比，高剂量dulaglutide（1.5毫克）治疗组糖化血红蛋白（HbA1c）水平达到＜7%目标的患者数超过甘精胰岛素对照组。而且低血糖（hypoglycemia）的发生风险更低（AWARD-2实验），低剂量的dulaglutide治疗组在控制HbA1c方面与甘精胰岛素相比具有非劣性。而且两个剂量的dulaglutide均与持续的体重降低相关，而甘精胰岛素则表现出体重增加。

当然，dulaglutide也还不完美，获得FDA批准上市的同时伴有黑框警告，dulaglutide和发现啮齿类动物的甲状腺肿瘤有关，而且FDA还要求礼来做一系列上市后临床研究，其中包括对儿童患者的剂量、疗效和安全性实验、和甘精胰岛素比较治疗中、重度肾功能损害的2型糖尿病患者、以及评估Trulicity对心血管病高风险患者风险的Outcome实验。凭借每周一次的给药间歇（Bydueon虽然每周注射一次，但使用之前要临时混合且注射针头过粗-G23），和其它重磅产品头对头比较的非劣性，再加上礼来在继续开发和销售dulaglutide的投入力度，药源认为Trulicity的销售有望超过现有产品成为最受患者欢迎的GLP-1激动剂，年销售峰值可能达到15亿美元。

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