OTEZLA（apremilast）获得美国FDA批准用于治疗中度至重度牛皮癣

2014年9月24日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻事件】9月23日，美国FDA批准了塞尔基因（Celgene）的口服选择性PDE4抑制剂apremilast（商品名：Otezla®）上市，用于治疗中度至重度牛皮癣（又称斑块型银屑病或plaque psoriasis）。在2个随机、双盲、安慰剂对照的，共有1250位中度至重度牛皮癣成人患者参与的3期临床实验中（ESTEEM 1和ESTEEM 2），每天2次每次配给30毫克的Otezla®或安慰剂（2:1比例）治疗16周，采用“皮损面积和严重程度指数”（psoriasis area and severity index, PASI）和“整体评估得分量表”（sPGA）两种方法评估，Otezla®治疗组对比安慰剂组疾病状况得到明显改善。临床观察到的不良反应有腹泻、恶心、上呼吸道感染、和头痛等。

【药源解析】牛皮癣是一种因免疫系统失调造成的慢性炎症性皮肤病。牛皮癣是一种常见病，全球大约有1.25亿病人。轻度患者通常采用比如皮质类固醇激素、维生素D类等外用药物治疗，重度或者对外用药物不响应的患者，包括红皮病型、泛发性脓疱型及关节炎型银屑病等需用系统治疗才能有效减缓症状。除了肌肉或静脉滴注甲氨蝶呤、环孢素等小分子免疫抑制剂以外，注射肿瘤坏死因子α（TNF-α）抑制剂，比如英夫利昔单抗、阿达木单抗、戈利木单抗、和Enbrel（依那西普）等生物制剂疗效明显，且副作用更小。最近，针对促炎细胞因子白细胞介素-12（IL-12）、白介素-23（IL-23）、和白介素-17（IL-17）等单克隆抗体（比如ixekizumab和secukinumab）在多个临床实验中和依那西普相比显示更好的疗效，预计不久也会成为牛皮癣（银屑病）治疗的新选择。

Otezla®（apremilast）由塞尔基因开发，是一种口服的小分子磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。Apremilast选择性地抑制PDE4，阻止类风湿滑膜细胞分泌肿瘤坏死因子α（TNF-α）而产生抗炎活性。PDE4作为一个有效的抗炎分子靶点至少有30年历史，但Otezla®是第一个也是唯一一个获批用于治疗牛皮癣的PDE4抑制剂。

PDE4抑制剂除了抗炎以外也被开发用于治疗多种其它疾病，其中包括忧郁症、焦虑症、精神分裂症、帕金森氏病、阿尔茨海默氏症、多动症、中风、慢性阻塞性肺病（COPD）、哮喘和类风湿性关节炎等。但绝大多数PDE4抑制剂因为疗效一般且耐受性不好而未能获批在临床使用。Schering AG公司开发的洛利普兰（rolipram）被认为是代表性的一代PDE4抑制剂，开始用于治疗抑郁症，后来治疗哮喘和COPD，但由于引起强烈的头晕、头痛、恶心、和呕吐等不良反应，未能获批上市。二代代表性的PDE4抑制剂cilomilast、Lirimilast、和Piclamilast同样因为强烈的副作用被美国FDA否决。Nycomed公司的罗氟司特（roflumilast）在2011年2月获得美国FDA批准上市，用于减少严重COPD的急性发作和缓解症状恶化。但罗氟司特的销售也不理想，2012年销售额为8000万美元。

药源以为apremilast虽然是第二个，但是最重要的上市PDE4抑制剂。Apremilast在今年3月已经获得美国FDA批准用于治疗银屑病关节炎。Apremilast虽然也引起呕吐等副作用，但相对早期同类产品要好得多，改善了以往PDE4抑制剂临床应用的最大缺陷。

Otezla®既适用于治疗之前未接受过治疗的，也适宜之前接受过传统疗法和生物制剂治疗的中度至重度患者。这些患者的身体感染表面积（BSA）大于或等于10%，整体评估得分量表（sPGA）等于或超过3（中度至重度）。治疗16周后，Otezla®治疗组的sPGA显示‘清除’或‘几乎清晰’”患者的比例明显高于对照组。这样两个临床实验的安慰剂组16周后都切换到治疗组。整个实验分为5天准备期（titration）、16周治疗期、16周维护期（同时安慰剂组切换到治疗组）、和20周的响应期。虽然还没有Otezla®和生物制剂等其它疗法的大型头对头比较实验，但Otezla®是口服制剂有一定优势。估计Otezla®会有不错的商业前景，年销售峰值应该超过5亿美元。