谷歌“延寿公司”Calico开发抗神经退行性疾病新药

作者：吕顺

【新闻事件】据最近一期《C&En News》报道（今天收到的纸质版），谷歌旗下的“延寿公司”Calico从位于美国达拉斯的2M公司收购了一个叫（-）-P7C3-S243的小分子化合物。这个化合物在一个动物实验中能恢复受到强震引起脑损伤小鼠的记忆和运动功能。如果这个发现能转化到临床，则有望开发包括抗帕金森症（PD）、肌萎缩性侧索硬化症（ALS）、阿尔茨海默氏病（AD）等神经退行性疾病药物。Calico这个月初和艾伯维制药公司宣布合作，开发（-）-P7C3-S243用于治疗帕金森症或许是“神秘”的Calico和艾伯维合作开发的第一个项目。

【药源解析】药源刚刚报道，主要为着一个抗帕金森老药左旋多巴的吸入式新剂型——左旋多巴CVT301，Acorda制药几乎耗尽全部家底，以5.25亿美元的高价收购了Civatis制药公司。因为中枢神经类新药开发的高风险，药源认同Acorda制药的收购活动，认为这是小公司相对安全的研发模式。而作为全球IT业龙头老大的谷歌就不同了，要干就干与众不同的：去年9月成立另类生物制药公司Calico，主要研究抗衰老以及和衰老相关疾病的药物。因此也有人把谷歌的这个商业行为侃称“延寿公司”开发“长生不老药”。虽然当时没有披露Calico研发抗衰老药物的具体途径和靶点，药源当时猜测最可能开发帕金森氏、阿尔茨海默等老年病。果不其然，Calico的这个收购活动终于透露了这个“神秘”公司的一些具体想法和研发模式。

（-）-P7C3-S243由美国德克萨斯大学西南医学中心和爱荷华大学合作发现，而后把全球开发权转让给位于达拉斯的2M公司。9月11日，Calico公司和2M签署合作协议，共同开发用于治疗帕金森症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS，即最近为公众熟知的冰冻人）和抑郁症等神经退行性疾病。但预付款和里程碑付款等详细条款没有报道。

和典型的现代药物开发不同，（-）-P7C3-S243通过一个既不知道分子靶点也不知道需要什么样分子结构的动物模型筛选发现的。药源最近讨论过“靶点和先导物功能哪个对药物研发更重要”，说明自上个世纪80年代以后通过“功能筛选”（phenotype screening）发现的先导化合物逐渐减少。分子生物学的发展进一步推动了“靶点-高通量筛选-先导物优化”的现代药物发现模式。但是，人类对于包括帕金森症、阿尔茨海默尔等神经退行性疾病的发病机理理解得还很肤浅，比如99.6%针对阿尔茨海默尔的新药开发是失败的。所以，在不确定靶点的情况下，依托动物模型的“功能筛选”对发现这类疾病也就显得格外重要。

西南医学中心和爱荷华的科学家们假定位于齿状回内神经下层区域海马体内的新形成的神经元对所有哺乳动物的学习、记忆功能，以及神经元的可塑性都极为重要。而小鼠由神经干细胞产生的神经前体细胞在4周内成熟，并掺入齿状回颗粒细胞层形成功能性神经元。这种海马体的神经形成过程能通过溴脱氧尿苷（BrdU）标记并检测。采用这个动物模型，西南医学中心和爱荷华联合课题组筛选了前者化合物库的1000个分子量适中、结构变化较大并尽可能含有氢键-给体或受体的化合物。为了避免因化合物对脑屏障渗透性的不同造成实验误差，这些化合物分100组以混合物的模式通过皮下植入渗透性微型泵直接注射到小鼠的脑室。这样先导化合物P7C3（化学结构式见下图）被发现。进一步的结构优化产生了（-）-P7C3-S243。

西南医学中心和爱荷华的科学家开展了多项动物实验，评价（-）-P7C3-S243用于治疗帕金森症、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔茨海默氏病（AD）等神经退行性疾病的潜力。如果这些正面结果最终能真正转化到临床，将为神经退行性疾病患者带来福音。
参考文献：
1. Pieper AA，McKnight SL，Ready JM。“P7C3 and an unbiased approach to drug discovery for neurodegenerative diseases” Chem Soc Rev. 2014 Sep 8;43(19):6716-26.
2. Naidoo J，De Jesus-Cortes H, Huntington P, Estill S, Morlock LK, Starwalt R, Mangano TJ, Williams NS, Pieper AA, Ready JM. “Discovery of a neuroprotective chemical, (S)-N-(3-(3,6-dibromo-9H-carbazol-9-yl)-2-fluoropropyl)-6-methoxypyridin-2-amine [(-)-P7C3-S243], with improved druglike properties” J Med Chem. 2014 May 8;57(9):3746-54.

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