Mayo Clinic专家建议继续采用赫赛汀（曲妥珠单抗）作为HER2阳性乳腺癌的标准疗法

作者：吕顺

【新闻事件】9月29日，美国最著名的医院之一Mayo Clinic的专家在刚刚结束的欧洲肿瘤协会年会上（马德里）更新了一个大型三期临床“ALTTO“的长期监测结果。这个据称是同类最大的3期临床在44个国家、946个中心共招募了8381位受试者。所有患者都先接受标准化疗，然后分成四个治疗组：拉帕替尼（Lapatinib）单药组、赫赛汀（通用名：曲妥珠单抗）单药组、拉帕替尼和赫赛汀联合治疗组、以及先用赫赛汀然后再用拉帕替尼治疗组，所有治疗组的给药时间都是一年。结果发现，赫赛汀单药治疗组4.5年后有14%的患者复发，定义是患者身体内至少有一次发病事件，无论是乳腺癌原位复发还是出现新的肿瘤。而拉帕替尼治疗组有18%的患者复发，高于赫赛汀治疗组。两个治疗组的心血管安全性都比较好。肿瘤发生脑转移的几率也大致相等。Mayo Clinic癌症中心的副主任（也是ALTTO实验的共同主管）Edith Perez教授认为赫赛汀应该继续充当HER2阳性乳腺癌患者的标准护理。

【药源解析】赫赛汀结合内分泌辅助治疗、化疗是包括NCCN在内的许多指南推荐治疗HER2阳性乳腺癌的标准疗法。对于复发或IV期的患者，NCCN指南除了推荐赫赛汀+化疗以外，更建议采用HER2二聚抑制剂Perjeta（通用名pertuzumab）、赫赛汀和多西他赛的三联方案。如果再次复发或出现耐药，进而选择罗氏的抗体药物偶联物Kadcyla（TD-M1）治疗，或采用其它HER2靶向疗法。在这个最新版（2014年第3版）的NCCN指南中，已经把上一版（2014年第2版）的“曲妥珠单抗+拉帕替尼”切换成“其它HER2靶向疗法”。无可否认NCCN指南的编辑效率，因为这个临床实验的中期结果在今年6月才报道，已经反映到新一版的指南上。

以上ALTTO三期临床的部分结果已经在今年6月的芝加哥ASCO上报道过，拉帕替尼加入赫赛汀和赫赛汀单药相比没有显示任何附加疗效。联合用药组除了增加毒性以外，既没有延长患者的无进展生存期（PFS）也没有增加患者的总生存期（OS）。这次Mayo Clinic的专家报道赫赛汀单独用药组的疗效明显优于拉帕替尼单药组，因此拉帕替尼治疗组的患者被切换到赫赛汀治疗组，而且获益。ALTTO实验可能是头对头比较赫赛汀的最大临床设计，而且实验管理良好，受试者背景可比性高，所以Mayo Clinic的专家据此建议继续采用赫赛汀（曲妥珠单抗）作为HER2阳性乳腺癌的标准疗法。

医务人员最希望收到的医疗信息相信除了象“罗氏HER2二聚抑制剂Perjeta创晚期癌症延长生存期记录”等新的突破性临床结果以外，就是现行疗法的头对头比较，以确定针对特定患者亚组的最佳治疗方案。当然除了比较这些药物的疗效和安全性以外，还必须考虑支付环境，包括患者的支付能力和其它支付方的限制。按照新版NCCN指南，复发或IV期的HER2阳性乳腺癌的标准疗法是Perjeta/赫赛汀/多西他赛三联方案，没有考虑每个月超过1万美元的治疗费用。三联方案和赫赛汀/多西他赛复方相比，能把患者的生存期从40.8个月延长至56.5个月，每个月5000美元额外的医药费换来15个月的生命应该是“物有所值”。即使如此，这对很多发展中国家的病人，甚至一些没有保险的发达国家病人也是可望而不可及的。

拉帕替尼虽然早在2007年就获得FDA批准上市，但市场表现一直平庸，直至今年ASCO报道拉帕替尼在大型临床实验中被证实无效，这个药被迫离开市场将是必然的。Neratinib和拉帕替尼的机制相同，都是HER2和EGFR的双重抑制剂，虽然今年7月在一个有2800受试者参与的大型临床实验（ExteNet实验）中显示明显疗效，但因为这个实验的对照组是安慰剂而不是标准疗法（赫赛汀），再加上标准护理会渐渐被Perjeta/赫赛汀/多西他赛三联方案，甚至被Kadcyla所取代（目前仅获批二线疗法），所以不仅拉帕替尼会迅速被市场淘汰，Neratinib即使上市也很难挽救类似拉帕替尼的命运。将来更多的大型头对头临床实验会进一步更新肿瘤治疗的标志护理，让患者和医务人员在疗效和价格之间找到平衡。

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