再生元VEGF融合蛋白药物Eylea® (aflibercept)临床实验中击败竞争药物

作者：路人丙

【新闻事件】：今天再生元宣布其VEGF融合蛋白药物Eylea® (通用名aflibercept)在一个52周的临床实验中显示比基因泰克的竞争药物显示更优疗效、更好安全性、以及略优使用方便性。这个实验是由美国国立卫生研究院所资助，比较Eylea和Avastin、Lucentis在糖尿病性黄斑水肿病人的疗效。Eylea不仅比其它两个药物更显著改善患者视力，并比它们平均减少一次注射，副作用也略轻微。

【药源解析】：俗话说眼睛是心灵的窗户，丧失视力是最残酷的致残方式之一，但据估计全球有6000万人失明，其中糖尿病性黄斑水肿是重要诱因之一。随着糖尿病的大规模流行，这个严重的副作用会影响更多人的生活和工作。仅在美国因为视力致残导致的生产力损失即达到每年350亿美元，同时给病人的生活带来极大不便。

即使就在10年前糖尿病性黄斑水肿还是一个无药可治的疾病。2004年VEGF的aptamer药物pegaptanib批准上市，2006年VEGF单抗Lucentis的上市则是黄斑水肿的一个分水岭，从此不仅多数黄斑水肿病人病情得到控制，还有相当数量病人病情得到改善。Lucentis是专门为黄斑水肿开发的，每针1950美元。而和它机理相同的抗癌药物Avastin因为每针只有50美元所以被很多医生标签外使用。因为这事几年前基因泰克还受到支付部门不少指责。Aflibercept不是单抗，是一个VEGF受体和免疫球蛋白的融合蛋白，可以高强度结合VEGF，所以其抗癌适应症的名字叫Zaltrap（Zal+陷阱）。说起Zaltrap，这个药被批准用于晚期直肠癌，但比Avastin贵一倍。前两年美国著名的斯隆癌症中心的三个医生曾以Zaltrap疗效并不比Avastin更好为由要求再生元和赛诺菲（其开发伙伴）降价，否则号召医生拒绝使用Zaltrap。后来再生元在重压下降价一半。这是美国历史上第一次医生参与药品价格的决策。

Aflibercept的活性高于单抗药物Lucentis和Avastin，这可能是其疗效更好、注射次数更少的原因（每两月一针，Lucentis要每月一针）。Aflibercept每针1850美元，但因为注射次数少所以比Lucentis更经济。更重要的是这种眼底注射给药方式是病人用药的一个非常大障碍，所以较少的注射次数是个很大的竞争优势。当然和Avastin比aflibercept还是贵很多，但如果显示疗效优势还是可以得到支付部门的认同的。

眼睛的结构十分精细复杂，黄斑水肿的病理现在基本还是一个黑洞。一个主要的假说是视网膜毛细血管通透性导致的眼液泄漏是致病机理。因为VEGF是血管生成的主要因子，并增加毛细血管通透性，所以VEGF抑制剂是最主要的一个研发方向。除了VEGF单抗和融合蛋白，针对其调控途径上多个靶点的药物现在正在临床实验中。由于动物模型的缺乏以及眼药开发的特有困难，临床开发中其它机理的黄斑水肿药物还不多。虽然眼睛独立于其它组织，可以避免全身给药，疗效也很容易看到，但眼睛和血液之间存在屏障，眼泪也经常稀释局部药物浓度，这令PK/PD关系变得十分复杂（此乃药物研发之兵家大忌），也使全身给药的安全性大打折扣。VEGF抑制剂的成功可以算是个奇迹，其它新机理药物的开发则任重道远。

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