免疫疗法继续受热捧：罗氏支付1.5亿美元头款和NewLink合作开发IDO通路抑制剂NLG919

2014年10月23日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻事件】据路透社10月21日报道，NewLink Genetics最近和生物制药大鳄—罗氏旗下的基因泰克签署协议，共同开发NewLink的吲哚胺2,3双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）通路抑制剂NLG919。除了临床开发以外，双方也计划研发下一代的IDO通路抑制剂。按照协议，罗氏将支付NewLink高达1.5亿美元的头款，以及总共超过10亿美元的里程碑付款和销售分红。基因泰克负责所有的研究、临床开发、生产、以及销售的开支。NewLink继续探索NLG919和包括HyperAcute在内的公司其它产品的联合用药研究。昨天NewLink的股价上扬30%至每股38.2美元，上周NewLink股价共上涨62%。NewLink Genetics位于美国爱荷华州，对大多数人来说很陌生，但却是埃博拉病毒疫苗的开发商。

【药源解析】吲哚胺2,3-双加氧酶（indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO）是一种含亚铁血红素的单体酶，能催化L-色氨酸的吲哚环氧化裂解生成犬尿氨酸（kynurenine）。IDO的表达在炎症或感染过程中显著增加，所以最初被认为是机体抵御微生物感染的效应机制之一。近期研究发现，IDO不仅是一种诱导型的宿主防御机制，而且对于免疫系统的调控也同样发挥着重要作用。因为T细胞的细胞周期中存在一个对色氨酸水平非常敏感的节点，IDO表达的增高导致细胞局部的色氨酸耗竭，诱导T细胞停滞于G1期，从而有效地抑制了T细胞的增殖。另一方面，IDO依赖性的色氨酸降解导致犬尿氨酸水平的提高，也诱导氧自由基介导的T细胞凋亡。第三，上调树突状细胞IDO的表达通过降解局部色氨酸而加强局部调节性T细胞（Treg）介导的免疫抑制，促使机体对肿瘤特异性抗原的外周免疫耐受。

由上图所示，吲哚胺2,3-双加氧酶（IDO）在抗原提呈细胞尤其是浆细胞样树突状细胞高度表达，和最近饱受热捧的CTLA-4、PD-1和PD-L1等一样起着免疫哨卡的作用。IDO通路通过抑制T细胞的活化下调机体的免疫能力，是癌细胞逃脱免疫细胞攻击的重要机制之一。研究发现IDO通路在多种癌症中被激活，包括前列腺癌、结肠直肠癌、胰腺癌、子宫颈癌、胃癌、卵巢癌、头、肺癌等过度表达IDO。

虽然IDO早在上世纪六十年代就被克隆，是一个很老的分子靶点。也有一些IDO通路抑制剂报道过，比如Norharmane、迷迭香酸（Rosmarinic acid）、以及COX-2抑制剂等。前者直接抑制IDO的活性，后者通过抑制环氧合酶下调IDO的表达，导致犬尿氨酸水平的降低以及减少促炎细胞因子的活性。但是IDO作为一个有效的抗癌靶点之前却未受到制药工业足够的重视。

NewLink是一个致力于开发新型免疫疗法的生物制药公司。一方面得益于抗癌免疫疗法受热捧的大环境，另一方面其第一代IDO抑制剂indoximod进行了多个中期临床研究，相信罗氏已经看到了部分早期结果，导致NLG919这么一个早期项目卖了个3期临床项目的价钱。