FOLFOXIRI联合贝伐单抗应该成为转移性结直肠癌初始治疗的一个替代方案

2014年10月27日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻事件】10月23日，新英格兰医学杂志（NEJM）在线发表了FOLFOXIRI联合贝伐单抗治疗转移性结直肠癌的一个3期临床实验结果。在这个注册有508例不可手术的转移性结直肠癌患者的多中心、随机、开放标签的3期临床研究中，FOLFOXIRI联合贝伐单抗和现行标准的初始治疗方案—FOLFIRI联合贝伐单抗相比，无进展生存期（PFS）从现有标准疗法的9.7个月延长至12.1个月（HR=0.75），具有统计学显著区分。FOLFOXIRI+贝伐单抗实验组的3级或4级包括中性粒细胞减少、腹泻、口腔炎和周围神经病变等不良事件的发生率高于标准疗法对照组。但是两个治疗组的严重不良反应发生率相仿。这个临床实验由Gruppo Oncologico Nord Ovest（GONO）、ARCO基金会和罗氏公司资助。

【药源解析】在出现颠覆性产品之前，最大可能地优化、改善现行标准疗法无疑也是制药工业和医务人员的研究重心之一。不同的联合用药、剂量和用药次序的优化，如果能在不明显提高治疗成本的同时又改善疗效和安全性，对大部分患者来说比那些高价平庸产品要实惠得多。按照美国国家综合癌症网络(NCCN®)的最新结直肠癌治疗指南，FOLFIRI（氟尿嘧啶+伊立替康+亚叶酸钙）或FOLFOX化疗方案（氟尿嘧啶+奥沙利铂+亚叶酸钙）联合抗血管内皮生长因子贝伐单抗是转移性结直肠癌的一线初始疗法。这两个化疗方案无论在疗效还是安全性方面都没有明显的区分，所以到底选择哪个治疗方案一方面取决于患者之前是否已经接受过含有奥沙利铂方案的治疗，也常常反映临床医师的经验和地区差别。在贝伐单抗进入临床之前，FOLFOXIRI化疗方案和FOLFIRI方案相比表现明显疗效优势，而且不良事件的发生率也被控制在耐受之内。这些结果致使医务人员设想FOLFOXIRI联合贝达单抗和FOLFIRI联合贝达单抗相比是否也有类似的优势。

以上NEJM报道的3期临床研究在意大利34个医疗中心进行，所有患者之前都未经化疗或生物制剂处理。患者被随机地分配到FOLFOXIRI+贝伐单抗实验组（252例）或标准疗法的FOLFIRI+贝伐单抗对照组（256例），整个治疗设计为12个周期。实验组和对照组之后都接受氟尿嘧啶联合贝伐单抗的维持治疗直到肿瘤进展或退出研究。经过中位数为32个月的随访（24.7-40.6个月），实验组和对照组的无进展生存期分别为12.1个月和9.7个月（风险比率为0.75，置信区间为0.95，p=0.003），具有统计学显著区分。FOLFOXIRI+贝伐单抗实验组的客观应答率为65%比对照组的53%高12%（p=0.006），实验组的总生存期和对照组相比从25.8个月延长至31个月，但不具有统计学显著。和贝伐单抗相关的不良事件的发生率和严重不良事件（包括死亡人数）的发生率没有明显区别。

FOLFIRI+贝伐单抗和FOLFOX+贝伐单抗是适宜高强度化疗的晚期或转移性结直肠癌患者的常用初始疗法，也是NCCN结直肠癌指南的推荐疗法。在指南中FOLFOXIRI也被列为转移瘤不可切除患者初始治疗的一种选择。虽然已经报道多个头对头比较FOLFOXIRI+贝达单抗和FOLFIRI+贝伐单抗的临床实验，但因为样本数或实验设计原因引起安全性及有效性的数据还不成熟，NCCN专家组还不推荐FOLFOXIRI与贝伐单抗联用。以上随机、开放标签的3期结果表明FOLFOXIRI联合贝达单抗相比对照组显著提高了无进展生存期（PFS），且本实验设计合理、监控严格，样本数以及实验组和对照组患者的可比性比较高，在区域来源、性别、年龄等方面也都没有明显区分。相信可以成为NCCN指南结直肠癌标准修正的一个有效依据。虽然生存期临床终点没有达到统计学显著区分，但无进展生存期区分明显，不良事件也可以控制在耐受范围之内，可以作为部分患者的一个替代疗法。

FOLFOXIRI联合贝伐单抗和FOLFIRI联合贝伐单抗临床设计和结果比较表

GONO实验	FOLFIRI+贝伐单抗（对照组）		FOLFOXIRI+贝伐单抗（实验组）
病例：之前未接受过化疗或生物制剂的不可手术的转移性，但早期可接受辅助化疗	256		252
每2周重复，共12个疗程	伊立替康	第1天静脉输注（60分钟）180毫克/平米	伊立替康	第1天静脉输注（60分钟）165毫克/平米
	亚叶酸钙（LV）	第1天静脉输注（2小时）200毫克/平米，配合伊立替康注射时间	奥沙利铂	第1天静脉输注85毫克/平米
	氟尿嘧啶（5-FU）	第1天静脉推注400毫克/平米，然后每天持续静脉输注1200毫克/平米2天（46-48小时）共2400毫克/平米	亚叶酸钙（LV）	第1天静脉输注200毫克/平米
	贝伐单抗	第1天静脉输注（30分钟）5毫克/公斤	氟尿嘧啶（5-FU）	然后每天持续静脉输注1600毫克/平米2天（48小时）共3200毫克/平米
			贝伐单抗	第1天静脉输注5毫克/公斤
辅助化疗至进展或退出实验	氟尿嘧啶（5-FU）+贝伐单抗		氟尿嘧啶（5-FU）+贝伐单抗
无进展生存期	9.7个月		12.1个月（风险比率为0.75，置信区间为0.95，p=0.003）
客观应答率	65%		53%（p=0.006）
总生存期中位数	25.8个月		31个月（p=0.054）

数据来源：（1）F. Loupakis, C. Cremolini, G. Masi, S. Lonardi, V. Zagonel, L. Salvatore, E. Cortesi, G. Tomasello, M. Ronzoni, R. Spadi, A. Zaniboni, G. Tonini, A. Buonadonna, D. Amoroso, S. Chiara, C. Carlomagno, C. Boni, G. Allegrini, ML. Boni, A. Falcone, “Initial Therapy with FOLFOXIRI and Bevacizumab for Metastatic Colorectal Cancer”, N Engl J Med 2014, 371:1609-18. DOI: 10.1056/NEJMoa1403108; (2) NCCN Guidelines®) Colon Cancer Version 2.2015.