肿瘤免疫疗法再下一城：安进BiTE单抗Blinatumomab（Blincyto）获得美国FDA批准上市

2014年12月4日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻事件】今天下午，美国FDA批准了又一个革命性的肿瘤免疫疗法—双特异性T-细胞结合蛋白（BiTE）Blinatumomab（商品名：Blincyto）上市，治疗费氏染色体阴性的前体B细胞急性淋巴细胞白血病。Blincyto由生物制药巨头安进开发，是第一个上市的BiTE单链抗体。

【药源解析】Blinatumomab最初由德国的Micromet公司研发，在2012年被安进以12亿美元的高价收购。如下图所示，Blinatumomab（AMG103）是利用DNA重组技术制备的一种双特异性的单链抗体BiTE，通过一条多肽链把靶向肿瘤细胞和T细胞表面抗原的两种单克隆抗体的可变区连接起来，这样和其它靶向肿瘤细胞抗原的单抗一样，Blinatumomab选择性地靶向B细胞表面抗原CD19，但是和其它抗癌单抗不同的是，Blinatumomab同时特异性地结合T细胞表面抗原CD3从而激活T细胞，活化的T细胞是杀伤肿瘤细胞的主要效应细胞。因为主要由两条单链抗体连接而成，BiTE的分子量较小（55-60kDa），容易渗透肿瘤组织。同时BiTE缺乏Fc段因而免疫源性较低。2014年7月，Blinatumomab获得美国FDA的“突破性药物”资格，治疗急性淋巴细胞白血病（ALL）。2014年10月，FDA又给予Blinatumomab“优先评审”（priority review）认定，处方费用户法案日期被定为2015年5月19日。

前体B细胞淋巴细胞白血病（Precursor B-cell lymphoblastic leukemia）是一种进展迅速的白血病，临床表现为骨髓产生太多B细胞淋巴母细胞。按照美国癌症研究院的数据，美国每年大约有6000人诊断为ALL，2014年的死亡人数大约为1440。在一个有185名费城染色体阴性的前体B细胞ALL患者参与的临床实验中，这些患者之前都经过治疗但都不再表现应答，经过Blincyto治疗（输注）四周或以上，有32%的患者在平均6.7个月内没有检测到肿瘤细胞的存在（完全缓解）。

药源刚刚讨论过，肿瘤免疫疗法的进展日新月异，Blinatumomab是美国FDA批准的首个双特异性T细胞结合蛋白，为肿瘤的免疫疗法又增加了一个上市品种。和免疫哨卡抑制剂Keytruda一样，Blinatumomab享受了FDA所有的审批优惠，包括优先评审、加速批准、突破性药物认定、和孤儿药。Blinatumomab比预期的批准日期提前了5个多月。因为是加速批准，美国FDA要求厂家继续进行Blinatumomab的临床研究，验证本品是否能提高这些复发性或难治性的，费城染色体阴性的前B细胞ALL患者的生存率。同时Blinatumomab伴有警告，提醒患者和医护人员一些试用者在该药早期经历低血压和呼吸困难（细胞因子释放综合征）、短期的思考困难、以及其它神经系统副作用。最常见不良事件包括发热、头痛、组织肿胀（外周水肿）、恶心、低钾、疲劳、便秘、腹泻和震颤等。