我劝天公重抖擞： Me-only研发模式（二）

2014年12月4日 | Filed under: 制药企业,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：路人丙

昨天讲了me-only药物广泛存在，并可以是大产品。但这些例子都是马后炮，你也可以说中彩票的人广泛存在，关键是如何把me-only变成一个可执行的研发模式。另外，微博的安女侠指出不应该为me-only而me-only，这个模式必须比me-too和first-in-class的确更有优势才能使用。今天就谈谈这两个问题。

首先说说me-only和其它两个模式的比较。毋庸置疑上个世纪me-too是更安全的研发模式，James Black那句名言“the most fruitful base to find a new drug is to start with an old drug”的确反映了那个时期的情况。但现在不同了，虽然技术上me-too依然更安全但其销售风险大增，总风险甚至高于first-in-class。

Me-only可以算作是first-in-class的一个特殊形式。First-in-class指按现在主流模式发现的首创新药，其它公司可以跟踪甚至超越你。现在的基因-蛋白-药物的主流模式的确可以发现好药，基因泰克就是这个模式的忠实执行者并取得巨大成功。但问题是太多资本饿狼盯着少有的几个优质项目，兔子要想分一杯羹太难了。

那么me-only比first-in-class是否风险更大呢？这得具体情况具体分析。新药的发现尽管复杂，但剥皮去骨之后只有两件事：如何发现先导物和如何优化这个先导物。不被主流模式认同的先导物和优化模式都可以是me-only的机会。主流模式并不一定胜率最高，之所以成为主流只说明多数人宁可以这种方式犯错误，或者多数人认为这样的错误是成功的必要代价。但事实并不一定是这样。

比如先导物的发现。现在很少有企业愿意跟踪一个临床偶然发现有效的先导物，尽管这个渠道导致了很多新药的诞生而高通量筛选得到的先导物成功率要低得多。一个例子是氯胺酮。氯胺酮是一个很老的药物但至少5年前就发现这个药治疗抑郁症起效之快和疗效持续之久远超过任何现有药物，但没有一个公司跟踪这个先导物尽管氯胺酮有明显的毛病，比如半衰期只有15分钟。直到今年强生才宣布跟踪这个先导物，其策略也谨慎得不能再谨慎，即开发氯胺酮的一个对映体。即使这样也最近拿到了FDA突破性药物地位（新药研发是不是太容易了？）。象氯胺酮这样的先导物还有很多，天然产物就是另一个被遗忘的角落。

先导物的优化同样有类似情况。几乎所有人都知道有些动物模型没有任何意义，比如精神分裂症模型，尤其是阴性症状模型。但几乎所有公司都用这些模型优化化合物，也不知这算优化还是劣化。原因其实很简单，如果你按业界通用的优化模式优化即使失败了没人会指责你，但如果你独出心裁失败了那只能兜着走。我不得不再重复一遍80年代投资界的一个笑话。如果你没买IBM股票但IBM涨了，大家都嘲笑你“what’s wrong with you?”。如果你买IBM但IBM跌了大家骂 “what’s wrong with IBM? ”。这种企业文化很难做到真正创新。最近越过动物模型而只用细胞优化的成功药物是FDA第一个突破性药物获得者囊肿性肺纤维化药物Kalydeco。优化是否一定按现在的主流模式？诚实的人都会告诉你不应该。这方面很多小的生物制药公司做的相对好一些，比如最近上市的firdapse、pirfenidone。失败的metadoxine我看也是虽败尤荣。

种种迹象表明现在的主流模式不可持续。但大家都按这个模式挑选、优化先导物给人一种假象，即这个模式是最好、唯一、海枯石烂永不变的真理。我认为现在制药工业必须抛开这个恋母情绪，勇敢多元化先导物的选择和优化模式。对于Me-only模式，“斯世当以同怀视之”。