老药翻新：个体化化疗治疗不良预后的生殖细胞瘤（GCT）有重大进展

作者：吕顺

【新闻事件】以法国Gustave Roussy研究所Karim Fizazi教授为首的研究团队最近在《柳叶刀—肿瘤》上报道了一组3期临床实验。这个多中心、随机的3期临床研究采用肿瘤标记物（tumor marker）把生殖细胞瘤（GCT）分为有益患者组和无益患者组。受试者都是16岁以上，根据临床症状和病理分析患有睾丸、腹膜后、或纵隔非精原细胞瘤，或者符合不良预后的国际生殖细胞癌的血清人绒毛膜促性腺激素或α-甲胎蛋白水平。这些患者首先接受一个疗程的BEP治疗（每天20毫克/平米顺铂共5天、每天100毫克/平米依托泊苷（etoposide）5天）和博来霉素（bleomycin），第1、8、15天每天30毫克）。在第18-21天检测患者血液的人绒毛膜促性腺激素或α-甲胎蛋白水平。经过治疗这些肿瘤标记物水平有明显下降的患者被划分为“有益患者”，继续采用后续的3个BEP疗程的标准疗法，而标记物水平没有明显下调的患者被1:1随机地分为以上3个疗程的BEP标准疗法对照组（98例）和“无益患者”强化组（105例），后者在BEP之外附加175毫克/平米紫杉醇（第1天）、130毫克/平米奥沙利铂（第10天）、2克/平米异环磷酰胺（第10、12、14天）、和美司钠（具体剂量和时间参与原文）。结果发现，“无益患者”强化组的3年无进展生存率为59%（95％，CI49-68），高于BEP对照组的48％（38-59）。强化治疗组3-4级神经毒性事件高于对照组（7%相比1%），但1-2级中性粒细胞减少性发热和毒性死亡事件没有区别。这是25年以来治疗这类患者首次获得生存率的明显提高。

【药源解析】药源最近讨论了近百年来现代医药工业的迅猛发展，不仅彻底消除了天花、疟疾等严重威胁人类生命的疾病，有效地控制了I型糖尿病等许多大病，对艾滋病、癌症等“死刑判决疾病”的治疗也有了长足的进步，其中的一部分甚至已经被看做慢性病。这部分疾病即使目前还不能完全治愈，但能被有效地控制，患者的生活质量也得到明显的提高。分子靶向、免疫疗法等革命性疗法的出现无疑对制药工业的这些进展起着至关重要的作用。

颠覆性药物无论是对患者、医生，还是对于制药工业的影响都是无可置疑的，当然发现这类产品不仅需要科学的积累，也需要一些“运气“。所以药源认为在现有基础之上进一步优化和改善标准疗法和开发颠覆性产品相比对于现代医学同等重要，比如针对生殖细胞瘤而言，这些改良不仅包括添加象紫杉醇、奥沙利铂、异环磷酰胺等新的治疗组分（针对生殖细胞瘤），也包括调整标准方案的用药次序、剂量、给药时间和间歇。更包括把患者进一步区分，进行个体化治疗或个体化用药。

生殖细胞瘤（germ cell tumor，GCT）可能是胚胎的天生缺陷所引起的一种肿瘤。生殖细胞瘤通常发病于生殖腺（卵巢或睾丸），是15-24岁男性最常见的一种肿瘤。生殖细胞瘤既可能是良性也可能是恶性，在性腺外发现的生殖细胞瘤通常为恶性肿瘤。虽然超过80%的生殖细胞瘤能治愈，但高危性的生殖细胞瘤预后并不好，现行标准疗法是4个疗程的BEP（顺铂/依托泊苷/博来霉素），5年生存率低于50%。虽然紫杉醇、奥沙利铂、异环磷酰胺等是多年前的老药，但这个强化版BEP方案对按照肿瘤标记物区分的难治性患者表现更好的疗效，生存期在25年以来首次获得明显提高。同时指出不仅个体化治疗是分子靶向药物的开发方向，化疗和个体化的结合也可以改善治疗效果。除此之外，颠覆性产品虽然疗效上有较大突破，但是动辄十数万美元的治疗成本也让部分患者望而却步，还有相当一部分患者需要象强化版BEP这样的既能改善疗效又不会明显提高治疗成本的“平民产品”。

【参考文献】Karim Fizazi, Lance Pagliaro, Agnes Laplanche, Aude Fléchon, Josef Mardiak, Lionnel Geoff rois, Pierre Kerbrat, Christine Chevreau, Remy Delva, Frederic Rolland, Christine Theodore, Guilhem Roubaud, Gwenaëlle Gravis, Jean-Christophe Eymard, Jean-Pierre Malhaire, Claude Linassier, Muriel Habibian, Anne-Laure Martin, Florence Journeau, Maria Reckova, Christopher Logothetis, Stephane Culine “Personalised chemotherapy based on tumour marker decline in poor prognosis germ-cell tumours (GETUG 13): a phase 3, multicentre, randomised trial”Lancet Oncology 2014，15,1442-50.

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