免疫哨卡抑制剂继续扩大适应症，在三阴性乳腺癌显示疗效

作者：路人丙

【新闻事件】：今天San Antonio 乳腺癌年会上传来喜讯，默克的PD-1抑制剂Keytruda和罗氏的PD-L1抑制剂MPDL3280A分别在一期临床实验中对治疗三阴性乳腺癌显示一定疗效。在表达PD-L1的27位晚期转移性三阴性乳腺癌患者中，Keytruda使一人达到完全应答，4人部分应答，7人病情得到稳定。在两个类似人群中MPDL3280A达到17-67%的客观应答（分别有6个、3个病人）。PD-1和PD-L1抑制剂在黑色素瘤、肺癌、膀胱癌、头颈癌、乳腺癌等多个适应症显示疗效，似乎要成为包治百病的神药。

【药源解析】: 三阴性乳腺癌指雌激素、孕激素、HER2表达为阴性的乳腺癌，所以并不是一种癌症，而是各种疑难杂症的组合。三阴性乳腺癌约占整个乳腺癌人群的15%，美国约有20万这类病人，每年有4万人死于这个病。对于雌激素、孕激素、HER2阳性乳腺癌现在都有所谓的靶向疗法，而三阴性乳腺癌不仅没有靶向疗法所以只能使用化疗，而且约有50%的三阴性乳腺癌是非常恶性的，中值预后只有1年，中值无进展生存期4个月。这个领域急需有效药物。

几年前罗氏的贝伐单抗曾经被批准用于三阴性乳腺癌，但上市后的临床实验未能重复加速审批时那个叫做E2100实验的结果，被FDA于2010年撤销了这个适应症，还引发病人的广泛抗议。一个主要原因是病人如果对化疗不敏感基本就没有其它选择，所以贝伐单抗当时数据很弱，毕竟比等死强。但两年前的San Antonio 乳腺癌年会上公布的BEATRICE实验彻底否定了贝伐单抗的作用。所以今天这两个结果虽然人群很小，但是三阴性乳腺癌治疗的突破性进展，使这类极其恶性肿瘤患者看到一线希望。另外现在正在临床的PARP抑制剂也有望为三阴性乳腺癌提供一个新的治疗选择。

免疫哨卡抑制剂越来越像一个大金矿，适应症在不断扩大。Keytruda是首个在美国上市的PD-1抑制剂，而MPDL3280A则是最领先的抗PD-L1抗体（PD-L1是PD-1的配体，二者狼狈为奸降低针对肿瘤细胞的免疫应答）。PD-1最早是想用于提高艾滋病患者的免疫力，业界对这个机理在抗癌药领域并不看好，尤其是免疫细胞含量较低的癌症如肺癌。但2012年ASCO上施贵宝宣布Nivolumab在肺癌有显著疗效，彻底改变了人们对这个机理的看法。后面的事只要您没到火星去度假就都应该知道了。PD-1抑制剂迅速取代PCSK9、粉状淀粉蛋白抑制剂成为制药界竞争最为激烈的研发项目。Nivolumab率先在日本上市，而Keytruda成为美国市场上的第一个PD-1抑制剂。但这仅仅是开始，免疫哨卡抑制剂很可能成为历史上最成功的一类药物，涵盖多种恶性肿瘤，总市场可达每年350亿美元。

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