FDA评审员推荐山多士Zarzio的上市申请（BLA），首个生物仿制药有望登陆美国市场

作者：吕顺

【新闻事件】1月5日，美国FDA的评审员（staff reviewer）指出诺华旗下山多士（Sandoz）公司的生物仿制药Zarzio和安进的重磅药物Neupogen（filgrastim）相比，没有发现“有意义的临床差异”。据此FDA评审员建议批准Zarzio用于治疗原研药Neupogen批准的所有五个适应症。FDA专家小组也预定在1月7日进行投票表决。FDA会综合专家小组和评审员的建议，最终决定是否批准Zarzio的生物制剂许可申请（BLA）。

【药源解析】Neupogen是粒细胞集落刺激因子，在1991年获得美国FDA批准上市，用于治疗5种肿瘤患者因化疗造成的中性粒细胞减少。Neupogen是安进的重磅药物，2014年销售额高达12亿美元。

理论上讲生物仿制药势必最终成为制药工业的支柱产业之一。这不仅因为2013年全球销售额最高的10个药物当中有7个是生物制剂，更重要的是这些生物药的专利保护期都在2019年之前截止，仅仅生物药的前10名在2011年的销售总额就高达575亿美元。但是生物制剂和小分子化学药不同，由于生物制剂是从活体细胞中提取，在生物合成时会因不同细胞、表达条件和分离条件的不同导致生物仿制药几乎不可能和原研药完全相同，所以监管部门需要出台一系列制度保证仿制药的安全性和有效性在最大程度上接近原研药。

EMA是对生物仿制药最友好的监管机构，自2005年起就开始批准生长素、促血红素、粒细胞集落刺激因子、和TNF抗体药物等4类生物制剂的仿制药。以Neupogen为例至少有包括Zarzio在内的6个仿制产品获得EMA批准上市。到目前为止Zarzio已经获得40多个国家的批准，在欧洲的市场份额中占到30%。

美国FDA和EMA相比对生物仿制药比较保守，到目前为止尚没有出台生物仿制药的审批规则。FDA虽然在2012年批准了梯瓦的Neupogen同类药物Granix，但是根据监管全新生物药品的美国公共健康法案的351（a）条款申请上市的，本身已经做了较大的临床实验所以不能称为生物仿制药。Zarzio是FDA首个按照生物仿制药351（K）条款评审的，是FDA受理的第一个真正意义的生物仿制药。虽然明天的FDA专家小组投票也是决定FDA是否批准Zarzio上市的另一个重要因素，但FDA常常采纳其内部评审员的建议。无论如何，Zarzio是FDA接受并评审的第一个生物仿制药，其评审结果势将成为将来审批的一个标杆。

另一个值得注意的是FDA在简报中并没有指出是否评议Zarzio和原研药之间所谓的互换性（interchangeability）。如果山多士的仿制版获得互换性批准显然有利于Zarzio的销售。但根据山多士发言人的最新消息，山多士这次申报只寻求上市批准，并没有申报Zarzio的互换性。

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