盘点药源2015年关注的药物

作者：吕顺

药源最近讨论了一些有望成为重磅产品且在2015年上市的明星药物，指出2015年最重要的新药（NME或BLA）可能来自降血脂、心血管、抗肿瘤、和自身免疫等开发领域。这和Frost & Sullivan最近发布的2015年新药预测不谋而合。除了以上这些领域有望出现重磅的，革命性的新产品以外，针对2014年引起世界恐慌的埃博拉病毒（Ebola Virus）的疫苗也有望在2015年上市。这些疫苗虽然不会成为重磅产品，但对人类尤其是非洲社会的影响也是举足轻重的。部分已经上市但在本年度会拓展至其它关键适应症的，市场竞争异常激烈，以及在2015年专利过期且对药厂产生重大影响的药物也将受到药源的关注。

药源认为吉利德的抗丙肝明星药物Harvoni和艾伯维Viekira Pak必定成为2015年商业上最受关注的产品。这不仅因为Harvoni和其组分之一Sovaldi的商业成功是空前的，上市第一年销售额高达110亿美元。也不仅因为Harvoni几乎是完美的颠覆性抗丙肝疗法，甚至有人乐观地估计数年后丙肝会从地球上消失。药源认为Harvoni和Viekira Pak在2015年的主要看点在于二者的价格战。Harvoni和Viekira Pak的竞价体系或许代表将来制药工业竞争领域的主流商业模式。艾伯维和快捷药方（Express Scripts）的结盟代表这两个明星药物价格战的开始，随后吉利德科学更和包括CVS、Anthem、Humana、Harvard Pilgrim、Aetna 等5个药店或支付体系签约，更有意思的是Prime同时给予Harvoni和Viekira Pak的抗丙肝首选疗法地位。虽然Harvoni占有大部分抗丙肝市场份额是无容置疑的，但Viekira Pak的价格竞争到底能抢占多少市场份额势必受到关注。这些从第一季度Viekira Pak的销售额就能看到一些端倪。另外，上周四Viekira Pak获得欧盟药监局（EMA）的上市批准（欧洲商品名：Viekirax Exviera），欧洲丙肝患者也高达900万且其中的60%属基因1型患者，为艾伯维和吉利德在丙肝领域的博弈添加了一些砝码。

在抗肿瘤领域，虽然免疫疗法在2015年不会有新产品上市，但PD-1抑制剂Opdivo和Keytruda都将拓展至适用患者更多的非小细胞领域。最近Opdivo的一个鳞状非小细胞肺癌3期临床实验（CheckMate-017实验）因疗效显著被提前终止。多个治疗其它固体肿瘤的晚期临床预计2015年也会有结果。但默克最近也公布了Keytruda将在2015年上半年向FDA递交非小细胞肺癌的补充生物制剂上市许可申请（sBLA）。默克是否能故伎重演再次后来居上，Opdivo是否能保持在非小细胞领域的领先地位？2015年这两个PD-1抑制剂的开发必定好戏连连。

在2015年预计上市的新药名单上，安进的PCSK9抑制剂Evolocumab和赛诺菲/再生元的Alirocumab都有望在第三季度上市。Evolocumab的临床开发一路领先，但赛诺菲以6750万高价从BioMarin买了一张优先审批证（Priority Review Voucher）缩短了二者之间的差距。而且默克的重磅降脂药Zetia即将专利过期，对PCSK9抑制剂的定价也会产生较大影响。所以Evolocumab和Alirocumab在2015年的开发和销售都会受到关注。辉瑞的CDK4/6抑制剂palbociclib可能成为2015年最有影响的抗肿瘤新药。虽然CDK抑制剂的开发过程曲折，但palbociclib走向明显抗癌药的前景越来越清晰。FDA最近还宣布取消专家组讨论这个产品的上市申请，再加上乳腺癌药物多数通过PFS数据上市， Palbociclib在2015年上市似乎没有太多悬念。血管紧张素II抑制剂缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂AHU-377的复方组合LCZ696将会成为2015年最重要的心衰药物。LCZ-696和sacubitril组合使用降低血压，和valsartan联合使用则可以改善血管舒张。汤森路透预计到2019年LCZ-696的销售额将达到18亿美元，更有机构乐观地估计LCZ696的销售峰值应该高达60亿美元。虽然LCZ696的疗效优于ACE抑制剂依那普利，但药源认为这个实验设计似乎不够完美：“支持LCZ696的最重要数据是和后者的中间剂量相比较，而LCZ696却用了最高剂量”。诺华的另一个心衰药物Serelaxin虽然获得FDA的“突破性药物”地位，但在2014年5月申报失利。FDA表示诺华需要提交更多的有效性数据才能获得FDA审批，并且FDA对于该药的临床试验设计也存在异议。所以尽管Leerink Partners对于Serelaxin的市场预测高达30亿美元，但这个药在2015年上市无望。

自身免疫领域最值得关注的上市新药当属全人源抗IL-17单抗Cosentyx。2014年10月，FDA的皮肤和眼科药物咨询委员会以7比0的投票结果推荐Cosentyx上市，PDUFA的日期是1月31日。而且Cosentyx已经在日本上市，Cosentyx登陆美国市场已经没有悬念。富泰（Vertex）的囊性纤维化复方组合VX-809/Ivacaftor将会是2015年最重要的呼吸系统药物。Kalydeco（Ivacaftor）只适用于G551D基因突变的患者，而VX-809将适用患者扩大至两个F508del基因拷贝发生突变的患者，这样把适用患者数从3000名增加至22000名。VX-809/Ivacaftor二联复方因此也成为2015年即将上市的重磅产品。

和以上这些有望在2015年成为明星产品的药物相比，Puma生物技术的络氨酸激酶抑制剂Neratinib、Actelion公司的PGI2前列腺素受体激动剂Selexipag、葛兰素史克的抗IL-5单抗Mepolizumab、以及赛诺菲的新一代胰岛素Toujeo虽然可能在2015年上市但和以上的明星产品相比要稍逊一筹。Neratinib在一个HER阳性的乳腺癌3期临床实验中作为辅助疗法和安慰剂相比改善了治疗组患者的无进展生存期（PFS）。虽然市场上已经有多个PGI2前列腺素受体激动剂，但Selexipag有望成为最有效、最方便的PGI2前列腺素受体激动剂。销售峰值乐观估计达22亿美元。Mepolizumab是首个非吸入式治疗严重哮喘的药物，嗜酸性哮喘的3期临床已经完成，且达到一级实验终点。Toujeo在3个临床实验中疗效优于Lantus，有望成为赛诺菲替代Lantus的重磅产品。汤森路透预计Toujeo到2019年的销售额将达16亿美元。不过随着支付部门进一步参与，Toujeo的命运引人注目。Lantus在2013年的销售额高达57.2亿美元。

埃博拉（Ebola）虽然早在1976年发现，但到目前为止人类还没有找到一种切实可靠的预防或治疗方案。2014年是埃博拉疫情的恐慌年，不仅在西非数国爆发，直至今日尚未得到完全控制。根据世界卫生组织的数据，几内亚、利比里亚和塞拉利昂三国埃博拉病毒的感染人数已超过2万人，和埃博拉病毒相关的死亡事件也超过7000。其中包括一些医务人员。所以埃博拉疫苗的开发或许不能产生2015年的重磅产品，但也是2015年药源密切关注的焦点之一。考虑到埃博拉带来的巨大威胁，一个世卫组织工作小组建议埃博拉疫苗的开发全部从1期临床直接进入3期临床研究，尽快在更大规模人群中评估疫苗的安全性和免疫反应。自2014年8月，至少有8个埃博拉疫苗的临床实验先后启动，3个3期临床虽然在2014年底被世界卫生组织叫停，但预计数周后将重新启动。葛兰素史克和Newlink Genetics的CHAd3-ZEBOV/GP（或者添加C-1001）目前处于领先地位。预计这些临床实验在本年度会有重要进展。

在药源的关注名单上还有两个仿制药：大冢/施贵宝的精神分裂症药物Abilify的美国专利至2015年4月到期，Abilify在2013年的销售额占大冢/施贵宝的14%，高达78亿美元。施贵宝和Teva的专利诉讼以及Abilify专利到期对施贵宝的影响必将引起关注。榜单上另一个仿制药是Teva制药的多发性硬化症药物Copaxone。Copaxone的专利诉讼一直是制药工业关注的焦点，更引起Teva内部人士的地震，以致其CEO Jeremy Levin不得不引咎离职。山多士（Sandoz）的Neupogen生物仿制药EP2006虽然势必成为美国首个生物仿制药，而且FDA专家小组最近以14:0的全票结果推荐批准上市，但因为销售额较小，无论对山多士还是对安进可能都不会产生太大的影响。

总之，在2015年不仅有十几种上市新药有望成为重磅产品，抗丙肝领域的价格战、免疫疗法的进一步博弈、抗埃博拉疫苗的开发、以及几个重磅仿制药的上市都将成为今年关注的焦点。

药源2015年关注的药物

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