糖尿病药物Glyxambi（empagliflozin+ Linagliptin）获FDA批准，首个DPP-4和SGLT-2抑制剂组合终于登陆美国市场

作者：吕顺

【新闻事件】2月2日，美国FDA批准了钠葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂empagliflozin和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂利拉利汀（Linagliptin）两个固定剂量的复方组合（商品名：Glyxambi），用于结合饮食和运动控制2型糖尿病成人患者的血糖水平。这个复方片剂含有10或25毫克的empagliflozin以及5毫克的利拉利汀。在一个有677名2型糖尿病患者参与的3期临床实验中，这些成人患者之前虽然服用高剂量的二甲双胍（每日至少1500毫克）但基线血红蛋白A1c（HbA1c）水平仍然高于7.0%，每日一次连续24周配给含有10毫克或25毫克empagliflozin的Glyxambi复方片，和empagliflozin或利拉利汀单独用药组相比，血红蛋白A1c或空腹血糖水平改善的幅度明显提高。最常见不良事件包括尿路感染（11.4%-12.5%）、鼻咽炎、和上呼吸道感染。Glyxambi由勃林格殷格翰和礼来共同开发，是第一个也是唯一的一个获得FDA批准的DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂的复方组合。

【药源解析】全球大约有3.87亿糖尿病患者，其中美国2900万，中国1.14亿。二甲双胍是最常用的一线口服药物，但大约有一半患者使用最高剂量的二甲双胍还不能把血糖维持在正常水平。对这些患者，GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂等新型降糖药已经成为多个“治疗指南”推荐的二线药物。

GLP-1受体激动剂能提高葡萄糖依赖性的胰岛素分泌并降低餐后胰高血糖素分泌。DPP4水解GLP，所以抑制DPP4可以延长GLP的半衰期，取得降糖效果。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂阻断肾脏葡萄糖的重吸收因此增加尿液中血糖的排泄。多个大型临床实验表明，这些新的降糖机制不仅能有效地控制2型糖尿病患者的血糖水平，GLP-1受体激动剂和SGLT2抑制剂还能在一定程度上降低患者的体重，起到减肥作用。GLP-1、DPP4、和SGLT2因此也成为药厂追逐的优质靶点，相应地市场竞争也异常激烈。比如全球上市的DPP-4抑制剂就有7个，分别是Sitagliptin、Vildagliptin、Saxagliptin、Alogliptin、Linagliptin、Gemigliptin、和Teneligliptin。

GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂这些新型降糖药物都能和二甲双胍联合使用，并显示更好的疗效。所以开发和二甲双胍固定剂量的复方制剂作为2型糖尿病的一线用药也是这些厂家扩展市场的重要策略。实际上，大多数开发DPP-4抑制剂的厂家随后也申报和二甲双胍的复方制剂。除此之外，理论上这些新型降糖机制互相之间的复方甚至三方组合也可能产生更好的降糖效果。Empagliflozin和Linagliptin固定剂量的复方组合是第一个也是唯一一个获得FDA批准的SGLT-2抑制剂和DPP-4抑制剂的复方组合。

利格列汀片（Linagliptin）是由勃林格殷格翰和礼来共同开发的DPP-4抑制剂，在2011年5月获得美国FDA批准上市（商品名：Tradjenta）。尽管利格列汀和默克的西他列汀（Sitagliptin，Januvia）相比毫不逊色，而且是首个获批以单一剂量给药的DPP-4抑制剂（每日一次口服5毫克），但市场表现和首个DPP-4抑制剂西他列汀相比差很远。西他列汀在2013年和二甲双胍复方缓释片一起的销售额高达58亿美元，而利格列汀加上二甲双胍复方制剂同期的销售额只有5亿美元。Empagliflozin在2014年8月获得FDA批准上市（商品名：Jardiance），是第三个上市的SGLT2抑制剂，其市场地位并不比利格列汀好多少。所以勃林格殷格翰和礼来希望通过二者的复方组合能为两个公司带来惊喜。

虽然Glyxambi是首个SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂的复方组合，但笔者认为不大可能成为两个公司扩展糖尿病市场的神器。首先，疗效上SGLT2抑制剂和DPP-4抑制剂分属完全不同的作用机制，联合用药不大可能产生协同效应。固定剂量的复方组合和分别服用理论上没有差异。其次，价格上复方通常不大可能是两个药物价格的总和，相反只是比单药稍许高一些。第三，美国许多医生已经给他们的患者分别处方GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂的不同组合，这其中包括DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂。也就是说复方片剂的上市未必能显著提高每个单药的使用率。第四，一些医生不大喜欢固定剂量的复方组合，这样无法根据个体的不同而调整剂量（利格列汀是以单独剂量给药的DPP-4抑制剂，因而不存在这个问题）。第五，复方制剂的开发成本更高，而且美国FDA对糖尿病药物的安全性要求日益提高。当然Glyxamb也有许多优势，象延长专利保护期、促使医生处方Glyxamb而不是其它GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂的组合等。Glyxambi是否能如愿以偿为BI和礼来带来相应的商业回报，笔者将拭目以待。

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