安进不可逆蛋白酶体抑制剂Kyprolis治疗多发性骨髓瘤相比硼替佐米显示更好疗效

作者：吕顺

【新闻事件】：最近生物制药巨头安进披露，在一个叫做Endeavor的临床实验中，其二代不可逆蛋白酶体抑制剂Kyprolis和地塞米松联合治疗既往接受过1到3次治疗的多发性骨髓瘤患者，相比武田的一代药物硼替佐米/地塞米松复方对照组，疾病恶化的时间要长一倍（PFS分别为18.7个月和9.4个月）。虽然该临床实验按照既定计划还没有完成，但一个独立监测专家委员会认为这个结果不大可能改变，决定提早公布。所有患者继续实验，以便比较Kyprolis治疗组和硼替佐米对照组的生存期。

【药源解析】：多发性骨髓瘤（Multiple myeloma，MM）是一种因浆细胞发生病变而过度增生引起的恶性肿瘤。多发生骨髓瘤通常生长在骨髓和大多数的骨骼海绵软组织内。在美国多发性骨髓瘤的发病率大约10万分之6，是仅次于非霍奇金淋巴癌的第二血液肿瘤。根据美国癌症协会的数据，2012年多发性骨髓瘤的新诊人数为21700。武田/千禧制药的蛋白酶体抑制剂硼替佐米（商品名：Velcade，万珂）是治疗多发性骨髓瘤的标准疗法之一。硼替佐米在2003年首次获得美国FDA批准上市，和地塞米松联合治疗既往接受过治疗但复发的多发性骨髓瘤患者。在2008年又获得FDA批准拓展作为多发性骨髓瘤的一线药物。

Kyprolis（卡非佐米注射液）最初由Onyx制药公司研发，是二代蛋白酶体抑制剂。Kyprolis在2012年7月通过加速批准渠道获得美国FDA批准，用于治疗既往至少经过两次治疗，其中包括硼替佐米和一种免疫调节剂治疗的多发性骨髓瘤。以上头对头比较硼替佐米和Kyprolis的Endeavor实验的中期结果显示，Kyprolis/地塞米松治疗组无进展生存期的中位数为18.7个月，相比硼替佐米/地塞米松对照组的9.4个月长了一倍。尽管在以前的实验中观察到Kyprolis组心血管和肾脏不良事件多于对照组，安进声明在这个实验中两个实验臂的不良事件发生率类似。但福布斯专栏作家Herper观察到Kyprolis治疗组心脏和肾问题的发生率稍高。不过Kyprolis治疗组对神经损伤的副作用和硼替佐米组相比有所改善。这些结果都还没有在专业会议上报道，因此具体数据不详。

安进在2013年8月以104亿美元收购Onyx制药时获得Kyprolis的开发权。Kyprolis在2014年的销售额只有3.31亿美元，致使很多人怀疑安进当时出104亿美元高价收购Onyx是否太亏了。幸运的是以上的Endeavor实验结果为安进增加了信心，ISI分析师Mark Schoenebaum认为以上的积极Endeavor数据能把Kyprolis销售峰值的预测提高到16亿美元。当然，安进的最终目标是取代硼替佐米成为多发性骨髓瘤的一线标准疗法。不过这需要正在进行的头对头比较二者作为一线药物的CLARION实验同样成功。安进已经向FDA递交了Kyprolis的sNDA，作为二线药物治疗多发性骨髓瘤。美国Kyprolis的价格是每月10386美元。而硼替佐米每个月为9160美元。

我们多次讨论过，me-too药物的开发已经不再是制药工业的主流研发模式之一。虽然Kyprolis从多方面意义上和一代产品硼替佐米有所区分，比如Kyprolis的选择性更高，而且是蛋白酶体的不可逆抑制剂，理论上讲和可逆抑制剂相比产生耐药的几率要明显下降。Kyprolis的药物动力学特征也有所改善。更重要的是以上头对头比较Kyprolis和硼替佐米的Endeavor实验也在临床上证实了这些努力。即使如此Kyprolis商业上和硼替佐米还有很大差距，Kyprolis的16亿美元预测销售峰值还低于硼替佐米去年的30亿美元销售额，从另一个侧面支持制药工业远离me-too研发模式是正确的选择。

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