FDA批准Cholbam（胆酸胶囊）治疗胆汁酸合成障碍

2015年3月18日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：吕顺

【新闻事件】：今天美国FDA批准了Asklepion制药的Cholbam（通用名：胆酸胶囊）上市，治疗一种罕见的，因单一合成酶缺陷引起的胆汁酸合成障碍（bile acid synthesis disorders）和包括Zellweger综合征在内的过氧化物酶障碍（peroxisomal disorders）。这是美国FDA批准的首款治疗这类儿童或成人患者的药物。为了奖励Asklepion制药开发罕见儿童用药，FDA批准Cholbam的同时附送Asklepion制药一张“优先评审奖券”（Priority Review Voucher）。

【药源解析】：胆汁酸合成障碍（bile acid synthesis disorders）是一种极为罕见的，遗传性的代谢疾病。胆汁酸合成障碍因胆固醇代谢过程中的一个或多个环节障碍引起。胆固醇代谢至胆汁酸需要17步化学转化以及16个酶参与。有证据表明缺少其中11个酶当中的任何一个都引起相关疾病。比如修饰胆固醇核环结构部分酶的缺陷导致进行性胆汁淤积性肝病，临床表现血清肝酶升高、高结合胆红素血症及脂溶性维生素吸收不良，胆固醇侧链修饰酶的缺陷则常导致神经系统功能紊乱。如果不及时治疗，胆汁酸合成障碍会导致儿童残疾甚至危及生命。

遗憾的是美国FDA在Cholbam之前还未能批准任何一个治疗因单一酶缺陷引起的胆汁酸合成障碍和过氧化物酶障碍的药物。Cholbam的药效和安全性实验和常见的临床实验也有所不同，因为这类疾病的特殊性，这两个临床实验持续18年之久；这两个实验的样本也都很少，分别只有50（+12例，胆酸合成障碍）和29个例（+2，过氧化物酶体障碍），而且都是单臂，没有对照组的临床实验。疗效监测基线肝功能的改善和体重，前者有64%的患者表现应答，三分之二患者的生存期超过3年。后者有42%的患者生存期超过3年。Cholbam最常见的副作用是腹泻， FDA要求肝病或儿科胃肠病专家严密监测，如果发现肝功能恶化立即停止使用。

Cholbam的开发显而易见是新药开发的另类。虽然胆酸没有获得FDA的批准，但胆汁酸合成障碍和过氧化物酶障碍的发病机制明确，事实上临床上这类疾病广泛采用口服初级未结合胆汁酸，如胆酸、鹅脱氧胆酸、熊去氧胆酸等治疗，而且临床症状和生化指标因此也获得明显改善。所以Cholbam即使获得FDA批准上市，不仅这两种病例极为罕见而且也很杜绝支付方采用便宜的胆酸取代，保障投资方的回报。好在FDA附送一张“优先评审奖券”（Priority Review Voucher）可能卖个好价钱。