要闻点评2012-11-14

2012年11月15日 | Filed under: 要闻点评,文献综合 | Posted by: 编辑 D

作者：药源

【新闻事件】：近日默克公司宣布终止MK-0431E的开发。MK-0431E是西他列汀和立普陀的复方组合。默克称这个决定与该组合的安全性无关，是基于商业因素考虑。这个组合是为了治疗有心脏病风险的糖尿病患者而设计的。三期临床实验开始于2011年底，原计划2014报批。今年8月，默克停止了血脂药物MK-0524B(辛伐他汀, 烟酸, 拉罗皮兰的复方)。2011年10月，FDA批准了西他列汀和辛伐他汀的复方组合Juvisync。Juvisync是第一个同时治疗糖尿病和高血脂的药物。

【相关事实】：
90% 的固定剂量组合（Fixed dose combination, FDC）只含两种药，7%含三种。一种Polypill 含有利尿药，beta-阻断剂，ACE抑制剂，他汀，阿司匹林，叶酸等6种药物。
商业上最成功的FDC为葛兰素的Advair (氟替卡松+沙美特罗)
诺华上市和在研的FDC居各大药厂之首。

【药源解析】：FDC是延长产品寿命，扩大市场份额的一个常见手段。预计2018年世界FDC市场总额会达到 200亿美元。各国市场对FDC的接受程度相差很大。德国和意大利用的最多，而日本，英国用的则很少。主要原因可能和FDC的附加价值有限有关。FDC的最主要价值是增加病人依从性。很多病人有多种慢性并发症（如高血糖，血脂，血压）所以需要同时服用多种药物，产生药片疲劳。把多种药物合起来做成复方可以减少服药压力。也有一些疾病需多靶点控制（如HIV，HCV等），所以也需要复方。也有研究表明在某些疾病治疗上，增加一有协同作用的低剂量第二组分可以显著降低主要有效成分的有效剂量从而增加治疗窗口，但这种情况不多见，开发也很难。由于多数FDC仅仅为了使用方便，所以开发成本不能太高否则很难收回成本。有时复方剂型很难做。对于仿制药FDC，生物等同性有时很难做到。另一个难处是专利，因为复方组合一般基于比较明显的设计理念，所以不容易通过专利里的明显性实验。最近的例子是Pozen的偏头痛药物Treximet(舒马普坦+萘普生钠)，虽然最后专利未被推翻，但显然不如物质专利可靠。最后，如果定价过高病人可以分别使用FDC里的廉价仿制药组分而避免使用高价FDC。

【未来影响】：虽然有非常成功的FDC，但FDC的开发并不象有效人想象的那么容易，所以不一定总是开发新产品的最佳途径。国内曾有厂家把依那普利和叶酸组合做成复方叫依叶，不知现在卖的怎么样。现在把两个仿制药做成FDC的吸引力可能会越来越小。FDC主要是新专利药物侵占老药市场的一个手段，如默克的Vytorin（辛伐他汀+Zetia）和Janumet（西他列汀+二甲双胍）。在特殊情况下两个老药的复方组合可能成为比单个药物更好的新药如减肥药Qysmia,(苯丁胺+托吡酯), 但这样药物的开发和新分子实体，新机理药物开发的风险，成本均不相上下，还存在专利和医生单独开方的风险。只有在新靶点极其匮乏的疾病领域这个策略才可行。即使这样也应该使用新剂型，剂量予以一定保护。前几年Schreiber的几个博士后成立了一个叫CombinatoRx（后更名Zalicus）的公司，试图寻找专利过期药的复方组合治疗新颖疾病。虽然曾经风光一时，最后也不是很成功。药源认为FDC在老药深度开发方面不如新剂型，新适应症更有效。