鹬蚌相争：化疗新策略

【新闻事件】：这一期的《科学转化医学》杂志发表一篇一个化疗新颖使用办法的文章。传统的化疗都是在患者最高容忍剂量下杀死最多的肿瘤细胞，但这样大强度的化疗首先杀死对化疗敏感的肿瘤细胞。而那些耐药的肿瘤细胞在失去敏感肿瘤细胞的竞争后会繁殖更加迅速，而化疗根据定义对这些肿瘤没有效果。所以复发以后化疗失去疗效导致病人死亡。这个新办法是通过控制化疗剂量一直保留一定水平的敏感肿瘤细胞来抑制耐药细胞的增殖。虽然肿瘤从来没有被彻底清除，但控制在安全范围内的时间比传统给药方式延长，当然最重要的是降低了毒副作用。这个思路已经在小鼠的三阴性和雌激素阳性乳腺癌模型得到验证。

【药源解析】：根据现在的理解，耐药性肿瘤细胞在治疗前就已经存在，所以化疗副作用之一是为这些耐药细胞清除竞争对手。在肿瘤环境中敏感肿瘤细胞和耐药肿瘤细胞要竞争有限的能量和养分。根据定义在化疗药物存在下耐药细胞生存优势更大，但没有化疗药物时这些耐药细胞的生存成本更高。比如有些耐药肿瘤细胞要把1/3的ATP用于维持外排泵的正常运转，所以在竞争中处于不利位置。

所以作者想出一个新的策略。和传统的短时间彻底清除所有癌细胞不同，新的策略或者降低剂量、或者减少给药次数，所以一直保留一定水平的敏感肿瘤细胞来抑制耐药细胞的过度增长，类似于鹬蚌相争的寓言故事。虽然肿瘤细胞一直在，但耐药肿瘤的出现会更加缓慢。净结果是减慢肿瘤恶化速度，延长生存期。这两个优势已经在小鼠实验证实。肿瘤核磁共振检测结果可以作为化疗剂量调节根据。

虽然小鼠的结果很少能转化到病人，但这个概念是个重要的概念。多数化疗药物都是给到最高容忍剂量，药物也都是同系列中杀伤力最强的。改变已有化疗药物的剂量或给药频率可能需要很多研究，临床试验也有相当难度，因为应答不再是观测指标，而是需要检测敏感/耐药细胞组成。如果患者需要核磁共振检测治疗强度，使用成本会升高因为患者不可能自备核磁共振。

如果这个思路确实可行，未来的化疗药物不一定是同系列中杀伤力最强的，而应该是具有一定杀伤力但安全窗口更大的药物。这可能彻底改变候选药物的选择标准。另外免疫疗法正在成为肿瘤治疗的核心。所以长远地看化疗的主要功能不是最快杀死最多肿瘤细胞，而是更有效地协助免疫系统，把肿瘤组成控制在免疫系统的攻击范围内。未来的化疗副作用可能远远低于紫杉醇这样传统的细胞毒药物，但必须有免疫疗法的支持。

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