Immunomedics的SN-38抗体药物偶联物（ADC）Sacituzumab Govitecan获得FDA快速通道认定

【新闻事件】：Immunomedics制药公司的SN-38抗体药物偶联物（ADC）sacituzumab govitecan最近又获得FDA的一项快速通道（fast track）认定，用于治疗至少经过2次化疗、靶向疗法（包括ALK或EGFR抑制剂）或免疫疗法（包括PD-1抑制剂）等治疗但依然进展的转移性非小细胞肺癌。FDA之前还给予其治疗三阴乳腺癌和小细胞肺癌的快速通道认定，也给予了sacituzumab govitecan包括小细胞肺癌、胰腺癌等多个孤儿药地位。根据最近公布的2015年ASCO会议摘要，Sacituzumab govitecan在多个早中期临床实验中和现有标准疗法相比明显改善患者的总生存期，详细数据将在下周的ASCO大会上首次披露。

【药源解析】：Sacituzumab govitecan也叫IMMU-132，是把人源化单抗hRS7和拓扑异构酶抑制剂SN-38通过共价键偶联而成的抗体药物偶联物（ADC，见下图）。hRS7是抗滋养层细胞表面抗原（TROP-2）的单克隆抗体。多种人类肿瘤细胞，如乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌等细胞表面表达大量的TROP-2（比如乳腺癌90%），但这种抗原在正常组织中的表达有限。所以hRS7能选择性地结合TROP-2，并把抗癌药SN-38有效地输送到这些肿瘤组织。SN-38是目前治疗转移性结直肠癌的标准疗法伊立替康的有效代谢物。伊立替康虽然在临床上用于多种实体瘤的联合治疗，但尤其是它的肠胃道副作用限制了更广泛的应用。

sacituzumab govitecan的化学结构，其中Mab指hRS7单抗

Sacituzumab govitecan作为新一代抗体药物偶联物有望解决这些问题。hRS7结合TROP-2后能够内化进入肿瘤细胞，因此充当一种细胞毒素药物的递送工具。通过将SN-38偶联至肿瘤靶向性抗体，递送SN-38至肿瘤，理论上能够有效地增加肿瘤内的药物浓度，同时降低细胞毒素在循环系统的血药浓度。事实上临床前研究表明，在一个人缘胰腺癌小鼠接种实验中，sacituzumab govitecan输送到肿瘤的SN-38浓度是伊立替康的136倍。有效地提高了治疗窗口。

Immunomedics在本次ASCO年会将报道多个sacituzumab govitecan和现有标准疗法相比的临床结果，治疗多种晚期转移性固体肿瘤，其中包括乳腺癌、肺癌、食管癌、结直肠癌和膀胱癌。在一个I/II期实验中（NCT01631552，摘要编号2504），每三周的第1和8天注射8-12毫克/公斤的sacituzumab govitecan连续8-12周。有34%之前平均治疗过3次的晚期肺癌（15例非小细胞和19例小细胞肺癌）患者表现应答，另外还有53%（小细胞肺癌）和73%（非小细胞肺癌）患者的疾病没有进一步恶化。在另一个有123位不同上皮癌患者参与的I/II期实验中（NCT01631552，摘要编号3546）中，注射8-10毫克/公斤的sacituzumab govitecan连续8-12周，当中的15个之前平均得到3次治疗的EAC患者中按照RECIST 1.1评分有13%表现部分应答（2例）以及46%疾病没有显示恶化（7例）。所有3个GC患者疾病都没有进展。14个之前平均接受过2次治疗的PC患者中的一半疾病没有恶化。平均接受过4次治疗的26个CRC患者的1例表现部分应答，14例疾病没有进展。在一个三阴乳腺癌实验中（ASCO摘要编号1016），34位之前平均经过4次化疗的转移性乳腺癌患者中的21%表现应答（1例完全应答），74%的患者疾病没有恶化。sacituzumab govitecan的耐受性良好，中性白细胞减少症（Neutropenia）是NCT01631552实验唯一的3/4级副作用。其它和给药相关的不良事件还有腹泻（9％）、贫血（6％）、白细胞减少（3％）、淋巴细胞减少（3％）、肺炎（3％）、呕吐（3％）和头晕（3％）。

在新一代抗体药物偶联物中Sacituzumab govitecan是比较特殊的一个，这不仅是由于其平均药物抗体比例（DAR）高达7.6，即一个hRS7单抗平均连接7.6个SN-38，明显高于通常ADC的2-4个药物。而且为了提高ADC的水溶性并避免沉聚效应，在药物和抗体之间引入一个7聚乙二醇。裂解部分是一个据称对酸不稳定的化学结构（见图中箭头），但笔者还未发现因此裂解的证据。Sacituzumab govitecan更特殊的是其“弹头”SN-38的活性偏低，改变了人们通常对制备抗体药物偶联物细胞活性要求的看法。比如鉴于ADC携带药物的有限数量，大多数本领域的人认为弹头对癌细胞的抑制活性（IC90）应该高于1 nM。但是SN-38对多数癌细胞的抑制活性要低得多，明显低于目前两个上市的ADC药物Adcetris和Kadcyla，以及绝大部分正在临床开发阶段ADC payloads的生物活性。

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